Hepatic Impairment Clinical Pharmacology Studies

Wat is Hepatic Impairment?

De lever is een belangrijk orgaan dat betrokken is bij de klaring van geneesmiddelen via verschillende mechanismen en routes (bijv. cytochroom P450 enzymatrajecten, glucuronidatie, biliaire excretie) en leverfunctiestoornissen/dysfunctie/ziekte kunnen de klaring van geneesmiddelen wijzigen. Bij patiënten met leveraandoeningen kan het daarom nodig zijn het doseringsschema voor een bepaald geneesmiddel aan te passen ten opzichte van patiënten met een normale leverfunctie. De invloed van leverfunctiestoornissen op de dispositie, klaring en metabolisme van een geneesmiddel wordt beoordeeld door farmacokinetiek.

In het algemeen is een beoordeling van de farmacokinetiek bij personen met leverfunctiestoornissen nodig als het levermetabolisme en/of de uitscheiding van een geneesmiddel >20% van de eliminatie van een oudergeneesmiddel of actieve metaboliet uitmaakt. Ook is onderzoek naar leverfunctiestoornissen doorgaans nodig bij een NDA-aanvraag voor geneesmiddelen met een beperkt therapeutisch bereik of als de metabolisme- en excretieroutes van een geneesmiddel onbekend zijn.

Er zijn uitzonderingen waarmee rekening moet worden gehouden bij het bepalen van de juiste strategie voor het evalueren van de wijze waarop PK-gegevens over leverfunctiestoornissen moeten worden verzameld; moet een geneesmiddel bijvoorbeeld worden geëvalueerd via een op zichzelf staand onderzoek naar leverfunctiestoornissen of in het kader van late-fasestudies (d.w.z. met behulp van een populatie-PK/sparse sampling-benadering in een patiëntenpopulatie die is verrijkt met verschillende gradaties van leveraandoeningen)? Er is ook een aantal geneesmiddelen waarvoor een op zichzelf staand onderzoek naar leveraandoeningen niet nodig of vereist is.

Lees meer op de blogs:

• Hoe een Hepatic Impairment Clinical Study te vermijden tijdens geneesmiddelenontwikkeling
• Pharmacokinetics in Patients with Hepatic Impairment

Scientific & PK Considerations

Full PK Study Design

De richtlijnen van de FDA voor de industrie suggereren dat een volledige PK-studie kan worden uitgevoerd bij patiënten uit de drie Child-Pugh categorieën van verminderde leverfunctie: licht (Child-Pugh A), matig (Child-Pugh B) en ernstig (Child-Pugh C), alsmede gematchte controles (d.e., gematched op leeftijd, gewicht en geslacht).

Het inschrijven van ernstige patiënten uit Child-Pugh klasse C kan echter moeilijk en tijdrovend zijn. Nuventra heeft klinische en regelgevende strategieën om dit type studie efficiënt uit te voeren. Het algemene doel is om te bepalen of de PK en/of PD van een geneesmiddel en zijn actieve metabolieten veranderd zijn bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Reduced PK Study Design

In een reduced PK study design worden alleen proefpersonen met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse B) ingeschreven en vergeleken met gematchte gezonde vrijwilligers. Voor het verminderde PK-onderzoek moeten ten minste 8 evalueerbare proefpersonen uit zowel de groep met matige leverfunctiestoornissen als de controlegroep worden ingeschreven, maar het is mogelijk dat de statistische power moet worden berekend, afhankelijk van de verwachte variabiliteit in de farmacokinetiek van het geneesmiddel.

De verminderde en volledige PK-onderzoeksopzetten kunnen worden uitgevoerd als onderzoeken met één dosis of met meerdere doses, afhankelijk van het verwachte farmacokinetische gedrag van het geneesmiddel. Ook moet bij deze studies rekening worden gehouden met de dosissterkte, aangezien een verminderde leverfunctie kan leiden tot hogere blootstellingen en veiligheidsproblemen voor de studiepopulatie.

Een ervaren farmacokineticus kan snel en efficiënt bepalen of dosisaanpassingen nodig zijn in een studie met leverfunctiestoornissen en ook advies geven over de frequentie van de plasmamonstername om een robuuste beoordeling van de farmacokinetiek mogelijk te maken.

Populatie-PK-analyses

Populatie-PK-analyses worden uitgevoerd met spaarzame monsterneming van geneesmiddelconcentraties van patiënten die zijn ingeschreven in late fase studies. De studies moeten worden verrijkt voor patiënten met verschillende graden van leverfunctiestoornis om populatie-PK-analyses en modellering van het verband tussen Child-Pugh-score en PK-parameters zoals AUC, Cmax, schijnbare klaring (CL/F), schijnbaar verdelingsvolume (V/F), terminale halfwaardetijd (t1/2), en meer mogelijk te maken. De sponsor moet ervoor zorgen dat individuele componenten van de Child-Pugh-score (encefalopathie, ascites, serumbilirubine, serumalbumine en protrombinetijd) worden vastgelegd om robuuste populatie-PK mogelijk te maken.

Nuventra heeft aanzienlijke ervaring met studies van patiënten met leveraandoeningen en hepatische encefalopathie, gecombineerd met aanzienlijke farmacokinetische ervaring om een succesvolle studie en populatie-PK-analyse mogelijk te maken.

Wanneer leveronderzoeken uitvoeren in ontwikkelingsprogramma’s

Of een volledig of verminderd leveronderzoek moet worden uitgevoerd, hangt af van een aantal factoren, waaronder in vitro CYP P450 remming/inductie assays en het potentieel voor het onderzoeksgeneesmiddel om een veranderde PK te hebben bij patiënten met leverfunctiestoornissen. Indien een geneesmiddel een gering potentieel heeft voor veranderde farmacokinetiek bij leverfunctiestoornissen of nooit zal worden gebruikt bij patiënten met ernstige leveraandoeningen, kan een beperkte studieopzet bij matige leveraandoeningen geschikter zijn.

Aternatief, als de late fase studies zullen worden verrijkt voor verschillende gradaties van leverfunctiestoornis, dan zouden populatie PK-analyses kunnen worden uitgevoerd, wat kosteneffectiever kan zijn in vergelijking met standalone PK-studies in hepatisch gestoorde proefpersonen.

Er zijn bijna altijd meer mogelijkheden om uw programma te stroomlijnen en mogelijk uw time-to-market te verkorten. U kunt mogelijk de uitvoering van een onderzoek naar leverstoornissen vermijden door gebruik te maken van een farmacokinetische (PK) populatie- en modelbenadering.

Neem contact met ons op om uit te vinden of een volledig of beperkt onderzoek naar leverstoornissen vereist is voor uw programma, en of u een onderzoek naar leverstoornissen volledig kunt vermijden met bestaande gegevens.

Neem contact met ons op

Lees meer in de FDA Guidance