Hemostatic Agent

2.2.2 Fibrine sealant

Fibrine sealant is een hemostatisch middel dat momenteel door de FDA is goedgekeurd in een vloeibare twee-componenten vorm. Het in de handel verkrijgbare middel bestaat uit geconcentreerde humane trombine en humaan fibrinogeen met sporenhoeveelheden Factor XIII en calcium, die er in combinatie toe leiden dat fibrinogeen wordt gesplitst en vernet, zodat fibrine ontstaat. De fibrine wordt gestabiliseerd door toevoeging van boviene aprotinine. Het polymerisatieproces verloopt snel en wordt beïnvloed door de concentratie trombine. Hoe hoger de trombineconcentratie, hoe sneller de polymerisatie. Het door de FDA goedgekeurde product is nu op grote schaal verkrijgbaar in de Verenigde Staten (Tisseel VH, Baxter Healthcare, Glendale, CA en Hemaseel APR, Haemacure Corporation, Sarasota, FL). Zowel de fibrinogeen- als de trombinecomponenten zijn afkomstig van samengevoegde menselijke plasmabronnen die afkomstig zijn van zorgvuldig gescreende en geteste donoren om het potentiële risico van overdracht van virale ziekten te beperken. Bovendien worden de materialen verwerkt met technieken als warmtepasteurisatie en ultrafiltratie om virale deeltjes te verwijderen. Aan dit commerciële fibrine-afdichtmiddel is runderprotinine toegevoegd om de fibrinolyse te verminderen en de componenten te stabiliseren. De normale biologische afbraak van fibrine-afdichtmiddel gebeurt door fibrinolyse en antifibrinolytica zoals aprotinine worden gebruikt om de afbraaksnelheid te wijzigen. Calcium wordt aan het mengsel toegevoegd om als katalysator te fungeren en de polymerisatiereactie te versterken.

Deze tweecomponenten weefsellijm vereist koeling met temperatuurregeling van 2-4°C. Om het materiaal tijdens een chirurgische ingreep te kunnen gebruiken, moeten het fibrinogeen en de trombine, die als gelyofiliseerde poeders worden geleverd, worden gereconstitueerd met een zoutoplossing die calciumchloride en boviene aprotinine bevat. Het hele proces van ontdooien, mengen en reconstitueren van de componenten duurt ongeveer 20 minuten en wordt gewoonlijk uitgevoerd door operatiekamerpersoneel. Om dit proces zo doeltreffend mogelijk te voltooien, leveren de commerciële distributeurs een speciaal verwarmings- en mengapparaat dat de bereiding vergemakkelijkt.

In 1998 heeft de FDA fibrine-afdichtmiddel goedgekeurd voor drie specifieke indicaties. Deze omvatten hemostase ten tijde van hartchirurgische operaties (fig. 2) alsmede ten tijde van operatieve procedures om milttrauma’s te behandelen. Het aanbrengen van het fibrine-afdichtmiddel, dat bestaat uit normale biologische componenten in de stollingscascade van het lichaam, creëert een gelokaliseerd stolsel dat het inherente stollingsvermogen verder versterkt. Hoewel fibrine sealant alleen voor deze specifieke hemostatische indicaties is goedgekeurd, is het ook nuttig als hemostaticum in een grote verscheidenheid aan klinische situaties buiten het etiket. Hiertoe behoren toepassingen als hemostase bij levertrauma of -resectie, vasculaire anastomosen, tonsillectomie, perifere gewrichtsvervanging, tandextracties en brandwondendebridement.

Fig. 2. Het aanbrengen van fibrine-afdichtmiddel op de plaats van reparatie van een linker ventrikel aneurysma om de hemostase te vergemakkelijken (pijl wijst naar het kleefmiddel)

Er is een leercurve verbonden aan het gebruik van fibrine-afdichtmiddel en de hulpmiddelen die worden gebruikt om het middel aan te brengen, kunnen de hemostase-activiteit aanzienlijk beïnvloeden. De applicators veroorzaken een vermenging van fibrinogeen en trombine. Het apparaat dat beschikbaar is voor het lineair aanbrengen van het weefselhechtmiddel maakt gebruik van een dubbele injectiespuithouder waarmee de componenten handmatig kunnen worden toegediend via een stompe naald van 19 g. Dit apparaat is bijzonder nuttig voor het aanbrengen van fibrine-afdichtmiddel op gelokaliseerde hechtlijnen. Onlangs geïntroduceerde, door perslucht aangedreven sproei-eenheden maken de effectieve aerosolisatie van kleine druppeltjes van de kleefstofcomponenten mogelijk voor toepassing over een breed oppervlak. Dit zorgt voor een bijzonder effectieve verdeling en menging van de middelen en kan ook de kosten verlagen door het meest efficiënt gebruik van een beperkte hoeveelheid weefsellijm om een groot gebied van weefsel te bedekken.

Om fibrine sealant als een effectief hemostatisch middel te gebruiken, is het wenselijk om het op een droog veld aan te brengen. Omdat fibrine-afdichtmiddel momenteel wordt aangebracht als een vloeistof die polymeriseert tot een vaste vorm, kan het het beste worden aangebracht wanneer de actieve bloeding is verminderd. Anders kan de actieve bloeding het vloeibare fibrine-afdichtmiddel wegspoelen voordat het kan polymeriseren. Dergelijke situaties van verminderde bloeding doen zich bijvoorbeeld voor wanneer een extremiteit onder tourniquet is in de orthopedische chirurgie of wanneer vasculaire klemmen zijn geplaatst tijdens een bypassoperatie of wanneer een aortakruisklem is geplaatst tijdens hartchirurgische ingrepen. Al deze situaties bieden de mogelijkheid om de hemostase te verbeteren met behulp van fibrine sealant wanneer er een minimale actieve bloeding optreedt. In deze situaties polymeriseert het fibrine-afdichtmiddel volledig in een periode van 2-3 minuten. Nadat de polymerisatie is voltooid, kan het tourniquet worden losgemaakt, kunnen de vaatklemmen worden verwijderd of kan de aortakruisklem worden geopend, zodat de actieve bloedstroom kan worden hersteld. Omdat het fibrine-afdichtmiddel in een bloedvrij veld is gepolymeriseerd, is het uiterst effectief om het bloeden onder controle te houden. Het opnieuw onder druk brengen van de bloedvaten in deze situatie leidt gewoonlijk niet tot een terugkeer van de bloeding. Het is duidelijk dat dergelijke toepassingen anticipatie vereisen van de kant van de chirurg die kan opmerken dat weefsels fragiel zijn en mogelijk onderhevig aan bloeding of dat een uiterst complexe chirurgische procedure is uitgevoerd bij een coagulopathische patiënt die mogelijk extra hemostatische ondersteuning nodig heeft.

Het is echter niet altijd mogelijk voor de chirurg om te anticiperen wanneer actieve bloeding kan optreden of wanneer de behoefte aan een lokale hemostaticum nodig kan zijn. Als er een gelokaliseerde capillaire bloeding optreedt, lijdt het geen twijfel dat fibrinedichtingsspray effectief kan zijn bij het onder controle houden van een kleine arteriële of veneuze bloeding uit de capillairen. Als er echter een aanzienlijke snellere bloeding optreedt, met name in een arteriële omgeving, moeten andere technieken worden gebruikt. Een hechting blijft het beste middel om een dergelijke bloeding onder controle te krijgen. Als de bloeding echter niet kan worden gehecht, kan fibrinedichtmiddel nog steeds van klinische waarde zijn. De beste manier om fibrinedichtingsproduct te gebruiken in een situatie van actieve bloeding is het te combineren met een dragerspons. Met de spons kan het vloeibare fibrine-afdichtmiddel op de plaats van de bloeding worden aangebracht zonder dat het vloeibare afdichtmiddel door de actieve bloeding wordt weggespoeld. In het bijzonder kan de dragerspons van cellulose of collageen eerst worden doordrenkt met fibrinogeen en vervolgens wordt de trombinecomponent van het fibrine-afdichtmiddel toegevoegd aan de kant van de spons die vlak voor het aanbrengen op de plaats van de bloeding moet worden aangebracht. De spons met het actieve afdichtmiddel wordt dan met manuele druk op de plaats van de actieve bloeding op zijn plaats gehouden. Zolang de bloeding op deze manier met druk onder controle kan worden gehouden, zal hemostase worden bereikt na 2-3 minuten polymerisatie van het hechtmiddel. Het is echter duidelijk dat als de hemostase niet kan worden bereikt met handmatige druk op de drager spons, 2-3 minuten druk niet zal resulteren in hemostase. Hoewel vloeibaar fibrinedichtmiddel snel begint te polymeriseren in een periode van 20-30 s, gaat het volledige polymerisatieproces nog een aantal minuten door. De dragersponsmethode voor het gebruik van fibrinedichtingsproduct kan een bijzonder doeltreffende manier zijn om actieve bloedingen in een groot aantal klinische situaties te behandelen.

Het voordeel van de onlangs geïntroduceerde commerciële vorm van fibrinedichtingsproduct is dat er nu een sterk geconcentreerde vorm van humaan trombine en fibrinogeen beschikbaar is die viraal geïnactiveerd en gecombineerd is met een antifibrinolyticum. Zoals hierboven is opgemerkt, duurt de omzetting van fibrine-afdichtmiddel van vloeibare vorm in een vaste gelatine ongeveer 30 s tot 3 minuten en wordt deze beïnvloed door de mate van vermenging in het aanbrengapparaat. De trombineconcentratie is in belangrijke mate bepalend voor de snelheid van deze reactie en bedraagt momenteel 500 IE/ml in het handelsproduct. De fibrinogeenconcentratie, die van invloed is op de interne hechtsterkte van de weefsellijm, bedraagt 75-115 mg/ml. De distributeurs bieden een verscheidenheid aan volumes aan, waaronder kits met 1, 2 en 5 milliliter van elk bestanddeel. Het uiteindelijke fibrine-afdichtmiddel kost ongeveer 75-100 dollar per ml.

Vóór mei 1998, toen het commerciële product in de Verenigde Staten door de FDA werd goedgekeurd, maakten chirurgen in dit land fibrine-afdichtmiddel met behulp van topische boviene trombine, een commercieel verkrijgbaar product, samen met geconcentreerd fibrinogeen dat meestal van de bloedbank werd verkregen. Standaard cryoprecipitaat van de bloedbank is een goede bron van geconcentreerd fibrinogeen. Ook geconcentreerd fibrinogeen kan in een cryoprecipitatieproces worden verkregen uit het eigen bloed van de patiënt of uit verouderd plasma dat vrij is van onstabiele stollingsfactoren . Het voordeel van de laatstgenoemde methode is dat verspilling wordt voorkomen van onstabiele stollingsfactoren die aanwezig zijn in cryoprecipitaat en die een waardevol middel zijn voor het omkeren van coagulopathieën bij patiënten die systemische stollingsfactoren nodig hebben. Uit verouderd plasma dat met een vries/dooiproces is behandeld, ontstaat daarentegen geconcentreerd fibrinogeen, een stabiele stollingsfactor. Met een dergelijke methode wordt verspilling van waardevolle onstabiele stollingsfactoren voorkomen, terwijl er toch geconcentreerd fibrinogeen wordt geproduceerd. Aldus kan traditioneel cryoprecipitaat worden bewaard voor patiënten die onstabiele stollingsfactoren nodig hebben die voor transfusie in aanmerking komen. De fibrinogeenconcentraties die met bloedbanktechnieken worden verkregen, variëren tussen 15 en 35 mg/ml. Dit is aanzienlijk minder dan de concentratie die in het commerciële product kan worden verkregen en kan de sterkte van de uiteindelijke vorm van fibrine-afdichtmiddel verminderen. Voor het gebruik van uit de bloedbank verkregen geconcentreerd fibrinogeen voor de vervaardiging van een dichtingsproduct is ook in de handel verkrijgbare topische rundertrombine nodig. Op dit moment is er in de Verenigde Staten geen humaan trombine-stand-alone product verkrijgbaar. Een runderproduct is dus de enige beschikbare bron van geconcentreerde trombine. Coagulopathie is een zelden gemelde complicatie als gevolg van de vorming van antilichamen tegen menselijke stollingsfactoren, die kan optreden door het gebruik van boviene trombine.