Haploinsufficiëntie

Haploinsufficiëntie kan zich op een aantal manieren voordoen. Een mutatie in het gen kan de productieboodschap hebben uitgewist. Een van de twee kopieën van het gen kan ontbreken als gevolg van een deletie. De boodschap of het eiwit dat door de cel wordt geproduceerd, kan instabiel zijn of door de cel worden afgebroken.

Een haploinsufficient gen wordt beschreven als een gen waarvan beide allelen functioneel moeten zijn om het wildtype tot uitdrukking te brengen. Men kan een mutatie niet als haploinsufficient omschrijven; in plaats daarvan kan men een gen als haploinsufficient omschrijven als een mutatie in dat gen een functieverlies veroorzaakt en als het functieverlies-fenotype op recessieve wijze wordt overgeërfd ten opzichte van het wil-type allel.

De verandering in de gendosering, die wordt veroorzaakt door het verlies van een functioneel allel, wordt ook wel allelische insufficiëntie genoemd. Een voorbeeld hiervan wordt gezien in het geval van het Williams syndroom, een neurologische ontwikkelingsstoornis veroorzaakt door haploinsufficiëntie van genen op 7q11.23. De haploinsufficiëntie wordt veroorzaakt door de kopie-aantalvariatie (CNV) van 28 genen die wordt veroorzaakt door de deletie van ~1,6 Mb. Deze dosisgevoelige genen zijn van vitaal belang voor de menselijke taal en constructieve cognitie.

Een ander voorbeeld is de haploinsufficiëntie van telomerase reverse transcriptase die leidt tot anticipatie in autosomaal dominante dyskeratosis congenita. Het is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door abnormale huidverschijnselen, die leidt tot beenmergfalen, longfibrose en een verhoogde aanleg voor kanker. Een null mutatie in motief D van het reverse transcriptase domein van het telomerase eiwit, hTERT, leidt tot dit fenotype. De telomerase-dosering is dus belangrijk voor de instandhouding van de weefselproliferatie.

Een variatie van haploinsufficiëntie bestaat voor mutaties in het gen PRPF31, een bekende oorzaak van autosomaal dominante retinitis pigmentosa. Er zijn twee wild-type allelen van dit gen – een hoog-expressief allel en een laag-expressief allel. Wanneer het mutante gen wordt overgeërfd met een allel met hoge expressiviteit, is er geen ziektefenotype. Als echter een mutantallel en een allel met lage expressiviteit worden geërfd, daalt het residuele eiwitgehalte tot onder het niveau dat voor een normale functie vereist is, en ontstaat er een ziektefenotype.

Kopie-aantalvariatie (CNV) verwijst naar de verschillen in het aantal kopieën van een bepaald deel van het genoom. Dit leidt tot te veel of te weinig van de dosisgevoelige genen. De genomische herschikkingen, d.w.z. deleties of duplicaties, worden veroorzaakt door het mechanisme van niet-allelische homologe recombinatie (NAHR). In het geval van het Williams-syndroom omvat de microdeletie het ELN-gen. De hemizygositeit van het ELN gen is verantwoordelijk voor supravalvulaire aortastenose, de obstructie in de linker ventriculaire uitstroom van bloed in het hart.