Articles /

Glanzmann trombasthenie: genetische basis en klinische correlaten

Abstract

Glanzmann trombasthenie (GT) is een autosomaal recessieve stoornis van trombocytenaggregatie die wordt veroorzaakt door kwantitatieve of kwalitatieve defecten in integrines αIIb en β3. Deze integrinen worden gecodeerd door de ITGA2B- en ITGB3-genen en vormen het bloedplaatjesglycoproteïne (GP) IIb/IIIa, dat fungeert als de belangrijkste bloedplaatjesreceptor voor fibrinogeen. Hoewel er variatie is in het klinische fenotype, presenteren de meeste patiënten zich met ernstige mucocutane bloedingen op jonge leeftijd. Een klassiek patroon van abnormale trombocytenaggregatie, expressie van trombocytenglycoproteïnen en moleculaire studies bevestigen de diagnose. De behandeling van bloedingen is gebaseerd op een combinatie van hemostatische middelen waaronder recombinant geactiveerd factor VII met of zonder trombocytentransfusies en antifibrinolytische middelen. Refractaire bloedingen en alloimmunisatie van bloedplaatjes zijn veel voorkomende complicaties. Bovendien vormen zwangere patiënten een unieke uitdaging voor de behandeling. Dit overzicht belicht klinische en moleculaire aspecten in de benadering van patiënten met GT, met bijzondere nadruk op het belang van multidisciplinaire zorg.

Inleiding

De Zwitserse kinderarts Eduard Glanzmann beschreef in 1918 als eerste een type purpura waarbij het aantal en de grootte van de bloedplaatjes normaal was bij patiënten met een afwezige/verminderde stolselretractie en een verlengde bloedingstijd.1 In 1962 beschreven Caen en Cousin het ontbreken van trombocytenaggregatie met meervoudige agonisten,2 en een paar jaar later correleerden zij het resultaat van trombocytenaggregatie met verlaagd trombocytenfibrinogeen en een lichte vermindering van stolselretractie bij personen met Glanzmann trombasthenie (GT).3 Het ontbreken van één van de drie belangrijkste glycoproteïnen aan het trombocytenoppervlak in GT werd gerapporteerd door Nurden en Caen in 1974;4 verschillende andere wetenschappers identificeerden dit vervolgens als het glycoproteïne (GP) IIb/IIIa complex. Aanvullende studies met meer geavanceerde beeldvormingstechnieken voor glycoproteïnen leverden bewijs voor de definitie van twee ziektegroepen: type I met afwezige expressie van IIb/IIIa (<5% van normaal) en type II met verminderde expressie (5-20% van normaal GP IIb/IIIa).5 Een derde type (type III) heeft normale niveaus van integrine, maar het eiwit is niet functioneel.

Glanzmann-trombasthenie wordt beschouwd als een zeldzame ziekte, in de Verenigde Staten gedefinieerd als een ziekte die bij minder dan 200.000 individuen voorkomt.6 De exacte incidentie is moeilijk te berekenen, maar wordt geschat op één op 1.000.000. Bij een autosomaal recessieve overerving worden mannen en vrouwen in gelijke mate getroffen. De ziekte is wereldwijd verspreid, maar een groot deel van de gevallen is beschreven bij bepaalde bevolkingsgroepen, zoals de Franse Romani,7 de Zuid-Indiase Hindoes, de Iraakse Joden en de Jordaanse nomadenstammen,8 bij wie bloedverwantschap vaak voorkomt. Type I is het meest voorkomende subtype en vertegenwoordigt ongeveer 78% van de patiënten, terwijl GT type II en type III (functionele variant in de receptor) respectievelijk ongeveer 14% en 8% van de gevallen uitmaken.9

GPIIb/IIIa (integrine αIIbβ3) is een heterodimereceptor die in grote hoeveelheden aanwezig is in het plasmamembraan van bloedplaatjes. Activering van deze integrine en binding van oplosbare liganden zijn essentieel voor bloedplaatjesaggregatie. In rusttoestand heeft de integrine een lage affiniteit voor liganden. Tijdens de activering van bloedplaatjes, onder invloed van blootstelling aan oplosbare agonisten of de subendotheliale matrix, genereert “inside out” cellulaire signalering een conformatieverandering in GPIIb/IIIa die een hoge affiniteit voor binding aan fibrinogeen mogelijk maakt, dat dient als een “brug” naar andere geactiveerde bloedplaatjes, waardoor uiteindelijk de bloedplaatjesplug wordt gevormd. Proteïne kinase C (PKC), diaglycerol-gereguleerde guanine nucleotide uitwisselingsfactor I (CalDAG-GEFI of RASGRP2), en fosfoinositide 3-kinase (PI3K) nemen deel aan deze signaalroute. De daaropvolgende “outside in”-signalering leidt tot extra korrelafscheiding, cytoskeletinteracties (die de verspreiding van bloedplaatjes mogelijk maken), stabilisatie en retractie van de klonter om de fibrinestolsel te consolideren. Kindlines (inclusief kindlin-3) en talines zijn belangrijke regulatoren van integrine-activering.1110

Glanzmann-trombasthenie wordt gewoonlijk veroorzaakt door verminderde of afwezige expressie van αIIb of β3, afwijkingen in eiwitvouwing, defecte post-translationele verwerking of transport van een van beide integrinesubeenheden waardoor verminderde oppervlakte-expressie optreedt, of afwijkingen die de eiwitfunctie beïnvloeden. Andere defecten veranderen de integrine functie door verandering van de ligandbindingspocket (interface tussen αIIb en β3), waardoor het cytoplasmatische domein wordt gewijzigd en de binding van regulatoren wordt beïnvloed, of waardoor de integrine in de geactiveerde vorm wordt vergrendeld.

Moleculaire basis van Glanzmann trombasthenie

De ITGA2B en ITGB3 genen bevinden zich op chromosomen 17q21.31 en 17q21.32, respectievelijk, en komen onafhankelijk tot expressie. GT wordt veroorzaakt door pathogene varianten in beide allelen van een van beide genen; gelijktijdige pathogene varianten in beide genen, maar die slechts een allel van elk beïnvloeden, is niet bekend om GT te veroorzaken. Door de autosomaal recessieve overerving komt samengestelde heterozygositeit vaak voor, behalve bij bepaalde etnische groepen waar homozygositeit waarschijnlijker is door consanguiniteit. Een hoger percentage van pathogene varianten komt voor in ITGA2B, waarschijnlijk door de grotere omvang van dit gen met 30 exonen die 1.039 aminozuren coderen, vergeleken met ITGB3 dat bestaat uit 15 exonen met 788 aminozuren.7 De klinische fenotypes geassocieerd met beide genen zijn niet te onderscheiden.12

Pathogene nonsense, missense en splice site varianten komen veel voor en grote deleties en duplicaties, hoewel zeldzaam, zijn ook beschreven.13 Pathogene missense varianten verstoren de biosynthese van de subeenheden in megakaryocyten of remmen het transport van de pro-αIIbβ3 complexen van het endoplasmatisch reticulum (ER) naar het Golgi-apparaat of de export van de rijpe complexen naar het celoppervlak. Een groot deel van de varianten beïnvloedt de β-propeller regio van αIIb en de epitheliale groeifactor domeinen van β3.14

Een ander type variant die specifieke regio’s van deze genen beïnvloedt is recenter beschreven om een milde autosomaal dominante macrotrombocytopenie15 te veroorzaken door te interfereren met de vorming van pro-plaatjes.16 Deze “gain of function” varianten veroorzaken spontane activatie van GPIIb/IIIa (αIIbβ3) door aantasting van de cytoplasmatische domeinen of de membraan proximale residuen in de extracellulaire domeinen. De meeste hiervan bevinden zich in ITGB3 en beïnvloeden de MIDAS (metaalionafhankelijke adhesieplaats), ADMI-DAS (grenzend aan MIDAS) of SyMBS (synergistische metaalionbindingsplaats) regio’s. Een klein deel is gerapporteerd in ITGA2B en beïnvloedt de geconserveerde intracellulaire GFFKR-sequentie.17

Klinische manifestaties en diagnose

Bloedingsfenotype

Want integrines αIIb en β3 nemen deel aan primaire hemostase, de bloedingsmanifestaties zijn typisch purpura, epistaxis (60-80%), tandvleesbloedingen (20-60%), en menorragie (60-90%). Maagdarmbloedingen in de vorm van melena of hematochezia komen voor bij 10-20%, en 1-2% ontwikkelt een intracraniële bloeding.9 Slijmvliesbloedingen kunnen spontaan zijn of optreden na een minimaal trauma. Epistaxis is de meest voorkomende oorzaak van ernstige bloedingen, vooral bij kinderen, en het risico van ernstige neusbloedingen neemt af met de leeftijd naarmate de arteriële plexus septum minder bros wordt en kinderen de gewoonte van neuspeuteren afleren. Menorragie komt veel voor bij getroffen vrouwen en er is een hoger risico op ernstige bloedingen op het moment van de menarche als gevolg van de langdurige oestrogeeninvloed op het proliferatieve endometrium dat optreedt tijdens anovulatoire cycli. Bloedingscomplicaties tijdens de zwangerschap zijn ongewoon; het risico van obstetrische bloedingen bij de bevalling en postpartum is echter hoog. Hematurie en spontane hemarthrose zijn in sommige gevallen beschreven, maar maken gewoonlijk geen deel uit van het bloedingsfenotype.

Er zijn verschillende bloedingsscores ontwikkeld met het doel de beoordeling van bloedingen te standaardiseren en de diagnose van patiënten met een vermoedelijke erfelijke bloedingsstoornis te vergemakkelijken. Dit zijn nuttige instrumenten die helpen bij de communicatie van het bloedingsfenotype in de klinische en onderzoekssetting; zij zijn echter niet op grote schaal gevalideerd voor patiënten met erfelijke trombocytenfunctiestoornissen. Daarom zijn er voor deze populatie geen specifieke cutoffs vastgesteld om een positieve bloedingsscore te definiëren.18 Dit is van bijzonder belang bij GT, omdat hoewel de soorten bloedingen consistent zijn tussen individuen, de mate van bloeding zeer variabel is. Gezien de ernst van deze aandoening is de diagnose historisch gezien bij de meeste patiënten op de kinderleeftijd gesteld (voor de leeftijd van 5 jaar), maar er zijn ook patiënten die de volwassen leeftijd bereiken zonder ernstige bloedingen te hebben.9 In het algemeen neemt de ernst van de bloedingen (met uitzondering van menorragie en zwangerschapsbloedingen) af met de leeftijd.

Laboratoriumfenotype

Bij de beoordeling van het perifere bloeduitstrijkje met lichtmicroscopie moeten de bloedplaatjes normaal zijn in aantal en grootte en met een normale korrelgrootte. Bij ernstige en/of chronische bloedingen kunnen de patiënten een laag hemoglobinegehalte, microcytose en een verhoogde breedte van de rode celverdeling door secundair ijzertekort hebben. Andere afwijkingen van het volledige bloedbeeld (CBC) suggereren een alternatieve diagnose.

Routinetests die worden besteld in de workup van een patiënt met abnormale bloedingen, zoals protrombinetijd (PT), geactiveerde tromboplastinetijd (aPTT) en fibrinogeen, zijn meestal normaal, tenzij een patiënt wordt geëvalueerd in de setting van een significante acute bloeding en aanwijzingen heeft voor consumptieve coagulopathie.

De bloedplaatjesfunctie-analysator (PFA)-100 geeft een meting van de bloedplaatjesfunctie onder hoge afschuiving. Het is gemakkelijk omdat het gebruik maakt van laag volume volbloedmonsters en is op grote schaal beschikbaar voor clinici. Zeer lange sluitingstijden (>300 seconden) zijn compatibel met GT maar niet specifiek, aangezien andere aandoeningen, zoals ernstige von Willebrand-ziekte, Bernard Soulier-syndroom en afibrinogenemie, hetzelfde resultaat kunnen opleveren. Een normale PFA-100 heeft echter een zeer hoge negatieve voorspellende waarde voor GT en sluit deze diagnose zo goed als uit.19

Ondanks de beperkte beschikbaarheid ervan en de noodzaak van grotere volumes monsters en onmiddellijke verwerking, blijft bloedplaatjeslichttransmissieaggregometrie (LTA) de gouden standaard in de klinische diagnose van GT. Deze methode is gebaseerd op de verminderde troebelheid die wordt gegenereerd door agglutinaten of aggregaten van bloedplaatjes in bloedplaatjesrijk plasma na blootstelling aan verschillende agonisten. Verminderde/afwezige aggregatie (<10%) met alle fysiologische agonisten, samen met een normale agglutinatierespons op ristocetine (gemedieerd door GPIb-IX-V), is het klassieke patroon dat wordt waargenomen bij patiënten met GT.20 Wegens de grote variabiliteit in de resultaten van bloedplaatjesaggregatie en het significante effect van pre-analytische variabelen op deze test, wordt bevestiging van de bevindingen in een tweede monster aanbevolen.

Dit is beschikbaar in verscheidene centra wereldwijd. Hoewel deze test kan worden uitgevoerd in volbloedmonsters en met gebruikmaking van kleinere volumes, is er onvoldoende bewijs voor een gelijkwaardige gevoeligheid en reproduceerbaarheid in vergelijking met LTA.21 Er is enig klinisch nut van deze test in gevallen waarin de toegang tot LTA moeilijk is; patiënten moeten echter bij voorkeur worden doorverwezen voor evaluatie in een centrum dat ten minste eenmaal over LTA-capaciteit beschikt om de diagnose te bevestigen.

Deze test beoordeelt kwantitatieve tekortkomingen in de bloedplaatjesoppervlakteglycoproteïne met behulp van fluorescent-geconjugeerde antilichamen die specifiek zijn voor GP.22 Deze test kan worden uitgevoerd bij kleine hoeveelheden monsters die voor analyse worden verzonden; hiermee kunnen echter geen type III-defecten (functionele defecten) worden opgespoord die worden veroorzaakt door kwalitatieve maar niet door kwantitatieve defecten in GPIIb/IIIa (figuur 1).

Figuur 1.Typisch laboratoriumfenotype bij Glanzmann-trombasthenie (GT).

Differentiële diagnose

Leukocyte adhesion deficiency type III (LAD-III) is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in het kindlin 3-gen FERMT323 en die ook een gebrekkige “inside-out” integrine-activering in bloedplaatjes, witte cellen en endotheelcellen vertoont,11 wat bloedingen, infecties en een verstoorde wondgenezing veroorzaakt. Door het functionele integrine defect in de bloedplaatjes, hebben deze patiënten hetzelfde bloedplaatjes aggregatie patroon als die met GT en vergelijkbaar met type III (variant) GT, maar hebben normale bloedplaatjes glycoproteïne expressie door flowcytometrie. De geassocieerde neutrofiele disfunctie die leidt tot frequente bacteriële infecties en verminderde wondgenezing bij patiënten met LAD-III kan clinici helpen deze patiënten te onderscheiden van die met GT.

RASGRP2 codeert voor calcium en diacylglycerol-gereguleerde guanine-uitwisselingsfactor I (CalDAG-GEFI), een eiwit dat ook deelneemt aan de “inside out” signalering van integrines. Pathogene varianten in dit gen leiden tot autosomaal recessieve niet-syndromale trombocytendisfunctie, gekenmerkt door matige tot ernstige bloedingen en verminderde trombocytenaggregatie met ADP en epinefrine, en, in sommige gevallen, met arachidonzuur, collageen en trombine.24

Bernard Soulier syndroom (BSS) is eveneens een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door pathogene varianten in GP1BA, GP1BB en GP9. De klinische presentatie in termen van bloedingsfenotype is zeer vergelijkbaar met GT; BSS is echter relatief gemakkelijk te onderscheiden door macrotrombocytopenie, bloedplaatjes LTA met normale aggregatie met alle agonisten behalve ristocetine, en eiwitbepaling (bijv.bv. flowcytometrie) die verlaagde/afwezige CD42a (GPIX) en CD42b (GPIb-alfa) aantonen.

Verworven GT wordt typisch veroorzaakt door antilichamen met specificiteit tegen GPIIb/IIIa (of nabije epitopen) die de interactie van de receptor met fibrinogeen en von Willebrand factor blokkeren. Het presenteert zich met laat optredende, ernstige mucocutane bloedingen in de setting van normale trombocyten aantallen25 en is meestal secundair aan auto-immuun, lymfoproliferatieve of plasmacel aandoeningen. Medicatie, in het bijzonder antitrombotica die GPIIb/IIIa blokkeren, zoals abciximab, eptifibatide en tirofiban, zijn er ook bij betrokken.26 De afwezigheid van levenslange bloedingen en de aanwezigheid van een bijkomende systemische aandoening moet de clinicus ertoe brengen deze diagnose te vermoeden.

Moleculaire bevestiging

Genetische analyse is klinisch nuttig voor de bevestiging van de diagnose, de identificatie van risicodragers, reproductieve risicocounseling voor een bepaald koppel/familie, en voor definitieve prenatale of preimplantatie genetische diagnose. Genetische counseling speelt een essentiële rol in het genetische testproces, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming met betrekking tot de unieke overwegingen, voordelen, en beperkingen van genetische tests, en het aanpakken van de complexiteit van de klinische toepassing of moleculaire bevindingen, onverwachte resultaten, varianten van onzekere betekenis, en familiale implicaties voor medische risico’s of biologische relaties. Genetisch consulenten kunnen clinici ondersteunen door het geven van pre- en post-test genetische counseling aan patiënten en gezinnen in de klinische setting, en kunnen clinici ook helpen bij het selecteren en bestellen van tests, en bij het navigeren in het proces van het verkrijgen van toestemming van de verzekering voor betaling. Dit is met name relevant in gezondheidszorgsystemen met meerdere betalers en meerdere testopties. Aangezien commerciële laboratoria verschillende diensten aanbieden, moet de arts vertrouwd zijn met de testmethodologie en eventuele beperkingen.

Gezien het zeer specifieke fenotype van GT is, nadat bloedplaatjesaggregatiestudies en flowcytometrie zijn uitgevoerd, genetische test van alleen ITGA2B en ITGB3 aangewezen, in tegenstelling tot een panelbenadering die meerdere andere genen omvat (figuur 2). Sequentieanalyse zal de overgrote meerderheid van pathogene varianten opsporen; wanneer sequentieanalyse er niet in slaagt beide pathogene varianten bij een patiënt met GT te identificeren, moet een specifieke deletie-/duplicatieanalyse worden overwogen.

Figuur 2.Diagnostisch stroomdiagram voor de laboratoriumevaluatie van een patiënt met verdenking op Glanzmann-trombasthenie (GT).

Gerichte variantenanalyse, die naar verwachting tijd en geld bespaart, kan worden uitgevoerd in populaties met een bekende pathogene variant(en) en een hoge graad van consanguiniteit; bij deze aanpak kan een tweede GT-variant in hetzelfde gen echter onopgemerkt blijven.27 Gerichte variantanalyse wordt het best toegepast wanneer de pathogene variant in elk allel is geïdentificeerd in een aangedaan individu.

Variant curatie en initiatieven voor standaardisatie

In de afgelopen jaren zijn verschillende initiatieven genomen om richtlijnen te bieden voor de analyse en rapportage van moleculaire bevindingen, specifiek in termen van variantclassificatie bij het toekennen van pathogeniciteit. In de Verenigde Staten publiceerden het American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) en de Association for Molecular Pathology (AMP) in 2015 richtlijnen voor de interpretatie van varianten, die een kader bieden voor klinische moleculaire laboratoria.14 Hoewel deze richtlijnen uiterst nuttig zijn geweest voor de laboratoriumpraktijk, zijn ze niet ziektespecifiek, en er blijven aanzienlijke uitdagingen bestaan wanneer ze worden toegepast op specifieke ziektetoestanden. In een poging om deze beperking aan te pakken en om de kwaliteit, consistentie en toegang tot klinische genomische gegevens te verbeteren, leidt het door de National Institutes of Health (NIH) gefinancierde middel ClinGen initiatieven, waaronder de vorming van Variant Curation Expert Panels (VCEP). Elk VCEP bestaat uit een interinstitutioneel team van deskundigen uit complementaire specialismen, de vakgebieden hematologie en genetica, uit de academische wereld en het bedrijfsleven, die samenwerken met het doel de ACMG-criteria voor specifieke genen of aandoeningen aan te passen.28

Het Platelet Disorder Variant Curation Expert Panel (VCEP), opgericht in 2018 en ondersteund door de American Society of Hematology, bestaat uit 28 internationale wetenschappers en clinici met expertise op het gebied van hematologie en genetica, en heeft gewerkt aan de aanpassing van de ACMG-regels voor de interpretatie van varianten in ITGA2B en ITGB3. De doelen van deze samenwerking zijn het produceren van hoge kwaliteit variant curatie gegevens die openbaar beschikbaar zijn en het creëren van een raamwerk voor GT variant curatie dat anderen in staat stelt om systematisch en uitgebreid genetische gegevens te benaderen die men tegenkomt in klinische en onderzoekssettings.

De VCEP heeft schattingen van prevalentie en populatiegegevens gebruikt om criteria voor allelfrequentie te definiëren die uiteindelijk dienen als op zichzelf staand, sterk of ondersteunend bewijs om varianten als goedaardig te classificeren, wat een moeilijke taak is bij zeldzame aandoeningen waarvoor de precieze incidentiegegevens niet beschikbaar zijn. Klinische expertise was essentieel bij het definiëren van het fenotype vanuit een klinische presentatie (bloedingsfenotype) en klinisch laboratoriumstandpunt (bloedplaatjesaggregatie en glycoproteïne-expressiestudies), die samen uniek zijn voor GT. Kennis van de moleculaire biologie van de aandoening maakte het mogelijk codes te elimineren die niet van toepassing zijn op deze ziektetoestand en punten voor segregatieanalyse werden aangepast rekening houdend met de overerving van de ziekte, de lage frequentie en het specifieke klinische fenotype. Er werd speciale aandacht besteed aan het definiëren van het soort assays dat functioneel bewijs van hoge kwaliteit levert in verschillende in vivo en in vitro systemen en modellen. De ziektespecifieke regels werden getest in een subset van varianten die zullen worden geüpload naar ClinVar met een 3-sterrenbeoordeling. Varianten die door de goedgekeurde ClinGen VCEP zijn beoordeeld, krijgen ook een goedkeuringslabel van de US Food and Drug Administration (FDA). Een gedetailleerde beschrijving van de regelspecificaties voor GT zal binnenkort beschikbaar zijn voor het publiek.

Beheer

Patiënten met GT hebben er baat bij te worden beheerd in een centrum met expertise in erfelijke bloedingsstoornissen, met toegang tot personeel dat in staat is om op elk moment van de dag aanbevelingen en behandeling te bieden, en hebben er ook baat bij direct te worden voorzien van medische waarschuwingen, en medische contact- en behandelingsinformatie voor noodgevallen om te presenteren wanneer ze dringende zorg zoeken bij clinici die niet bekend zijn met hun casuïstiek. Er moet voorlichting worden gegeven over het vermijden van vrij verkrijgbare geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhogen, zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en aspirineproducten. Medicijnen op recept die de hemostase kunnen beïnvloeden, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.29

Hemostatisch management

De behandeling van bloedingen bij patiënten met GT omvat het beheer van acute of chronische bloedingen en het voorkomen van hemorragische complicaties rond het tijdstip van procedures. De keuze van de behandeling hangt af van de ernst van de bloeding (tabel 1), de beschikbaarheid van producten, en eerdere reacties op therapie, en is in sommige opzichten vergelijkbaar met de behandeling van patiënten met andere ernstige bloedingsstoornissen. Desmopressine (DDAVP), dat vaak wordt gebruikt bij de ziekte van von Willebrand en andere mildere stoornissen van de bloedplaatjesfunctie, is van beperkt klinisch nut bij de behandeling van GT (tabel 1).

Tabel 1.Maatregelen en beschikbare geneesmiddelen voor de behandeling van bloedingen bij Glanzmann-trombasthenie (GT).

Recombinant geactiveerd factor VII (rFVIIa) is door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de FDA goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met GT. De goedkeuring van dit geneesmiddel heeft het landschap van de behandeling van GT veranderd en heeft betere hemostatische resultaten mogelijk gemaakt bij alle patiënten, vooral bij patiënten die niet reageren op bloedplaatjestransfusies. De optimale dosering en het interval van de doses verschillen per centrum en klinische situatie. Typische doses voor acute bloedingen zijn 90 mcg/kg intraveneus (IV) om de 2-6 uur totdat hemostase is bereikt (ten minste 3 doses). Perioperatieve doseringen zijn 90 mcg/kg vlak voor de operatie en om de twee uur tijdens de ingreep, met doses om de 2-6 uur postoperatief om postoperatieve bloedingen te voorkomen.30 De effectiviteit van dit geneesmiddel bij de behandeling van acute bloedingen is hoog31 wanneer het vroeg in het verloop van de bloeding wordt gestart en wordt gebruikt in combinatie met andere hemostatische behandelingen. Het is ook nuttig voor de perioperatieve behandeling.32 Hoewel er gevallen van trombo-embolie tijdens rFVIIa-therapie bij GT-patiënten zijn voorgekomen, blijft het een veilige medicatie in deze populatie, met lage percentages bijwerkingen.

Transfusie

Patiënten met GT hebben een hoog risico op de ontwikkeling van isoantistoffen, waarbij tot 30% van de patiënten anti-GPIIb/IIIa- of anti-HLA-antistoffen ontwikkelen na transfusie van bloedplaatjes.33 Patiënten met pathogene varianten die voortijdige stopcodons veroorzaken en leiden tot afwezigheid van GPIIb/IIIa lopen het grootste risico op anti-GPIIb/IIIa alloimmunisatie in vergelijking met patiënten met andere soorten varianten (81% vs 25%).34 Zodra deze antilichamen zich ontwikkelen, is het mogelijk dat de patiënt niet langer reageert op een bloedplaatjestransfusie. Daarom mogen bloedplaatjestransfusies alleen worden toegediend bij grote operaties, levensbedreigende bloedingen en significante bloedingen die niet reageren op de bovenstaande maatregel. Transfusies bij vrouwen in de voortplantingsleeftijd moeten idealiter worden vermeden, omdat de antilichamen de placenta kunnen passeren en de foetus kunnen aantasten.35

Botmergtransplantatie

Allogene stamceltransplantatie is met succes uitgevoerd bij geselecteerde patiënten met ernstige recidiverende bloedingen met gebruikmaking van conditionering met verminderde intensiteit en met goede klinische resultaten.3736 De aanwezigheid bij de ontvanger van antiplaatjesantistoffen die het transplantaat aantasten, blijft een uitdaging bij deze patiëntenpopulatie.38

Zwangerschap

Zwangere vrouwen met GT hebben een hoog percentage complicaties en worden het best behandeld in een gespecialiseerd centrum met een multidisciplinair team. Hoewel de meeste complicaties verband houden met bloedingen en optreden bij de bevalling, moet de behandeling van de zwangere GT-patiënten al in de prenatale periode beginnen. Voorlichting over de risico’s tijdens de zwangerschap en screening van de vader in consanguine families om foetussen met een verhoogd risico te identificeren, is belangrijk. Identificatie van HLA of GPIIb/IIIa antilichamen tijdens de zwangerschap, die bij tot 70% van de patiënten aanwezig zijn, is essentieel voor het plannen van de bevalling. In het algemeen is regionale anesthesie gecontra-indiceerd en wordt ondersteuning met rFVIIa en antifibrinolytica gegeven voor vaginale bevallingen met de optie om bloedplaatjestransfusie toe te voegen voor keizersneden.39 Primaire post-partum bloeding komt vaak voor, en een groot deel van de vrouwen zal een rode celtransfusie nodig hebben. Klinici moeten zich ervan bewust zijn dat, gezien de fenotypische variabiliteit van deze aandoening, ongeveer de helft van de vrouwen met GT die zwanger zijn, zich misschien niet bewust is van de diagnose.35

Toekomstige richtingen

Gene therapie is veelbelovend voor de genezing van patiënten met GT, en er is aanzienlijke vooruitgang geboekt met verschillende technieken, vectoren en modelorganismen.4240 Er is echter nog verdere vooruitgang nodig die veilige transgene toediening en stabiele expressie in menselijke modellen mogelijk maakt.33

Ongaande uitdagingen

Ondanks vooruitgang in het begrip van de pathofysiologie, de relatief gemakkelijke toegang tot klinische laboratoriumtechnieken en recente verbeteringen in behandelingsopties (zoals rFVIIa), blijven er nog veel uitdagingen in de zorg voor patiënten met deze zeldzame aandoening. De toegang tot clinici en laboratoria met de vereiste expertise en middelen om GT te diagnosticeren en te behandelen is moeilijk, vooral in gebieden van de wereld met beperkte middelen. Grootschalige gegevensanalyse en klinisch onderzoek zijn problematisch gezien het beperkte aantal beschikbare patiënten en de zeer beperkte financiering voor zeldzame aandoeningen. Initiatieven van de Wereld Hemofilie Federatie voor klinische zorg en multinationale samenwerkingsverbanden zoals de Glanzmann Thrombasthenia Registry voor de analyse van klinische resultaten, en het delen van moleculaire gegevens door het opzetten van publiek toegankelijke databases hebben belangrijke stappen gezet in het overbruggen van de kloof. Er zijn echter meer investeringen nodig om tijdige DeepL tot hoogwaardige zorg te garanderen, totdat een echte remedie voor de ziekte is ontwikkeld.

Footnotes

  • Kijk in de online versie voor de meest bijgewerkte informatie over dit artikel, online supplementen, en informatie over auteurschap & disclosures: www.haematologica.org/content/105/4/888
  • Received December 18, 2019.
  • Accepted February 7, 2020.
  1. Hematology. Academic Press: San Diego; 2000. Google Scholar
  2. Caen J, Cousin C. “In vivo” stoornis van de aanhechting van bloedplaatjes bij de ziekte van Willebrand en Glanzmann’s trombasthenieën. Trial interpretatie. Nouv Rev Fr Hematol. 1962; 2:685-694. PubMedGoogle Scholar
  3. Caen JP, Castaldi PA, Leclerc JC. Aangeboren bloedingsstoornissen met lange bloedingstijd en normaal aantal bloedplaatjes: I. Glanzmann’s thrombasthenia (verslag van vijftien patiënten). Am J Med. 1966; 41(1):4-26. https://doi.org/10.1016/0002-9343(66)90003-9Google Scholar
  4. Nurden AT, Caen JP. An abnormal platelet glycoprotein pattern in three cases of Glanzmann’s thrombasthenia. Br J Haematol. 1974; 28(2):253-260. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1974.tb06660.xGoogle Scholar
  5. Phillips DR, Agin PP. Defecten in het bloedplaatjesmembraan bij Glanzmann’s trombasthenie. Bewijs voor verlaagde hoeveelheden van twee belangrijke glycoproteïnen. J Clin Invest. 1977; 60(3):535-545. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI108805Google Scholar
  6. NORD Resource Guide Orphan Disease Update 2019 8 april. 2019. Google Scholar
  7. Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X. Glanzmann thrombasthenia: a review of ITGA2B and ITGB3 defects with emphasis on variants, phenotypic variability, and mouse models. Blood. 2011; 118(23):5996-6005. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-07-365635Google Scholar
  8. Toogeh G, Sharifian R, Lak M, Safaee R, Artoni A, Peyvandi F. Presentatie en patroon van symptomen bij 382 patiënten met Glanzmann-trombasthenie in Iran. Am J Hematol. 2004; 77(2):198-199. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.20159Google Scholar
  9. George JN, Caen JP, Nurden AT. Glanzmann’s thrombasthenia: het spectrum van de klinische ziekte. Blood. 1990; 75(7):1383-1395. PubMedGoogle Scholar
  10. Marder VJ. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice: Wolters Kluwer Health. 2012. Google Scholar
  11. Coller BS, Shattil SJ. The GPIIb/IIIa (integrin alphaIIbbeta3) odyssey: a technology-driven saga of a receptor with twists, turns, and even a bend. Blood. 2008; 112(8):3011-3025. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-06-077891Google Scholar
  12. Coller BS, Seligsohn U, Peretz H, Newman PJ. Glanzmann thrombasthenia: nieuwe inzichten vanuit een historisch perspectief. Semin Hematol. 1994; 31(4):301-311. PubMedGoogle Scholar
  13. Nurden AT, Pillois X. ITGA2B and ITGB3 gene mutations associated with Glanzmann thrombasthenia. Bloedplaatjes. 2018; 29(1):98-101. Google Scholar
  14. Richards S, Aziz N, Bale S. Standaarden en richtlijnen voor de interpretatie van sequentievarianten: een gezamenlijke consensusaanbeveling van het American College of Medical Genetics and Genomics en de Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5):405-424. PubMedhttps://doi.org/10.1038/gim.2015.30Google Scholar
  15. Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K. Demonstration of novel gain-of-function mutations of alphaIIbbeta3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype. Mol Genet Genomic Med. 2013; 1(2):77-86. Google Scholar
  16. Bury L, Malara A, Gresele P, Balduini A. Outside-in signalering gegenereerd door een consti-tutief geactiveerde integrine alfaIIbbeta3 belemmert de vorming van proplatelet in menselijke megakaryocyten. PLoS One. 2012; 7(4):e34449. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0034449Google Scholar
  17. Nurden AT, Nurden P. Congenitale trombocytenafwijkingen en inzicht in de functie van trombocyten. Br J Haematol. 2014; 165(2):165-178. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12662Google Scholar
  18. Lowe GC, Lordkipanidze M, Watson SP, Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost. 2013; 11(9):1663-1668. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12332Google Scholar
  19. Harrison P. The role of PFA-100 testing in the investigation and management of haemostatic defects in children and adults. Br J Haematol. 2005; 130(1):3-10. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05511.xGoogle Scholar
  20. Gresele P, Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015; 13(2):314-322. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12792Google Scholar
  21. Al Ghaithi R, Drake S, Watson SP, Morgan NV, Harrison P. Comparison of multiple electrode aggregometry with lumiaggregometry for the diagnosis of patients with mild bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2017; 15(10):2045-2052. Google Scholar
  22. Miller JL. Glycoproteïne analyse voor de diagnostische evaluatie van bloedplaatjesstoornissen. Semin Thromb Hemost. 2009; 35(2):224-232. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0029-1220330Google Scholar
  23. Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MA. LAD-1/variant syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in FERMT3. Blood. 2009; 113(19):4740-4746. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-10-182154Google Scholar
  24. Westbury SK, Canault M, Greene D. Expanded repertoire of RASGRP2 variants responsible for platelet dysfunction and severe bleeding. Blood. 2017; 130(8):1026-1030. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-03-776773Google Scholar
  25. Tholouli E, Hay CR, O’Gorman P, Makris M. Acquired Glanzmann’s thrombasthenia without thrombocytopenia: a severe acquired auto-immune bleeding disorder. Br J Haematol. 2004; 127(2):209-213. PubMedGoogle Scholar
  26. Nurden AT. Verworven Glanzmann trombasthenie: Van antilichamen tot anti-plaatjesmedicijnen. Blood Rev. 2019; 36:10-22. Google Scholar
  27. Nurden AT. Glanzmann trombasthenie. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:10. PubMedhttps://doi.org/10.1186/1750-1172-1-10Google Scholar
  28. Bron CG.Google Scholar
  29. Grainger JD, Thachil J, Will AM. How we treat the platelet glycoprotein defects; Glanzmann thrombasthenia and Bernard Soulier syndrome in children and adults. Br J Haematol. 2018; 182(5):621-632. Google Scholar
  30. NovoSeven RT . Plainsboro, NJ; 2019. Google Scholar
  31. Poon MC, D’Oiron R, Von Depka M. Profylactische en therapeutische toediening van recombinant factor VIIa aan patiënten met Glanzmann’s trombasthenie: resultaten van een internationaal onderzoek. J Thromb Haemost. 2004; 2(7):1096-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2004.00767.xGoogle Scholar
  32. Poon MC, d’Oiron R, Zotz RB. The international, prospective Glanzmann Thrombasthenia Registry: treatment and outcomes in surgical intervention. Haematologica. 2015; 100(8):1038-1044. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.121384Google Scholar
  33. Poon MC, Di Minno G, d’Oiron R, Zotz R. New Insights Into the Treatment of Glanzmann Thrombasthenia. Transfus Med Rev. 2016; 30(2):92-99. Google Scholar
  34. Fiore M, Firah N, Pillois X, Nurden P, Heilig R, Nurden AT. Natural history of platelet antibody formation against alphaIIbbeta3 in a French cohort of Glanzmann thrombasthenia patients. Hemofilie. 2012; 18(3):e201-209. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2011.02744.xGoogle Scholar
  35. Siddiq S, Clark A, Mumford A. A systematic review of the management and outcomes of pregnancy in Glanzmann thrombasthenia. Hemofilie. 2011; 17(5):e858-869. PubMedGoogle Scholar
  36. Bellucci S, Damaj G, Boval B. Beenmergtransplantatie bij ernstige Glanzmann’s thrombasthenia met antiplaatjes allo-immunisatie. Beenmergtransplantatie. 2000; 25(3):327-330. PubMedGoogle Scholar
  37. Ramzi M, Dehghani M, Haghighat S, Nejad HH. Stem Cell Transplant in Severe Glanzmann Thrombasthenia in an Adult Patient. Exp Clin Transplant. 2016; 14(6):688-690. Google Scholar
  38. Nurden AT, Pillois X, Wilcox DA. Glanzmann thrombasthenia: state of the art and future directions. Semin Thromb Hemost. 2013; 39(6):642-655. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0033-1353393Google Scholar
  39. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW. A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol. 2006; 135(5):603-633. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.xGoogle Scholar
  40. Wilcox DA, Olsen JC, Ishizawa L. Megakaryocyte-targeted synthesis of the integrin beta(3)-subunit results in the phenotypic correction of Glanzmann thrombasthenia. Blood. 2000; 95(12):3645-3651. PubMedGoogle Scholar
  41. Fang J, Hodivala-Dilke K, Johnson BD. Therapeutische expressie van de bloedplaatjesspecifieke integrine, alphaIIbbeta3, in een murien model voor Glanzmann thrombasthenia. Blood. 2005; 106(8):2671-2679. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2004-12-4619Google Scholar
  42. Sullivan SK, Mills JA, Koukouritaki SB. High-level transgene expressie in geïnduceerde pluripotente stamcel-afgeleide megakaryocyten: correctie van Glanzmann thrombasthenia. Blood. 2014; 123(5):753-757. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-10-530725Google Scholar

Leave a Reply