Gengraf Capsules
BIJWERKINGEN
Nier-, Lever-, en Harttransplantatie
De belangrijkste bijwerkingen van cyclosporinetherapie zijn nierdisfunctie, tremor, hirsutisme, hypertensie, en tandvleeshyperplasie.
Hypertensie
Hypertensie, die gewoonlijk mild tot matig is, kan optreden bij ongeveer 50% van de patiënten na niertransplantatie en bij de meeste harttransplantatiepatiënten.
Glomerulaire capillaire trombose
Glomerulaire capillaire trombose is aangetroffen bij patiënten die met cyclosporine werden behandeld en kan leiden tot transplantaatfalen. De pathologische veranderingen leken op die bij het hemolytisch-uremisch syndroom en omvatten trombose van de renale microvasculatuur, met trombi van bloedplaatjes-fibrine die glomerulaire capillairen en afferente arteriolen afsluiten, microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie, en verminderde nierfunctie. Vergelijkbare bevindingen zijn waargenomen bij gebruik van andere immunosuppressiva na transplantatie.
Hypomagnesemie
Hypomagnesemie is gerapporteerd bij sommige, maar niet alle, patiënten die convulsies vertonen tijdens cyclosporinetherapie. Hoewel studies naar magnesiumdepletie bij normale personen suggereren dat hypomagnesemie samenhangt met neurologische stoornissen, lijken meerdere factoren, waaronder hypertensie, hoge doses methylprednisolon, hypocholesterolemie en nefrotoxiciteit die samenhangt met hoge plasmaconcentraties cyclosporine, verband te houden met de neurologische manifestaties van cyclosporinetoxiciteit.
Klinische studies
In gecontroleerde studies waren de aard, ernst en incidentie van de bijwerkingen die werden waargenomen bij 493 getransplanteerde patiënten die werden behandeld met cyclosporine (MODIFIED) vergelijkbaar met die welke werden waargenomen bij 208 getransplanteerde patiënten die Sandimmune® kregen in deze zelfde studies wanneer de dosering van de twee geneesmiddelen werd aangepast om dezelfde cyclosporine-bloedtrogconcentraties te bereiken.
Gebaseerd op de historische ervaring met Sandimmune®, traden de volgende reacties op bij 3% of meer van de 892 patiënten die betrokken waren bij klinische studies van nier-, hart- en levertransplantaties.
| Lichaamssysteem | Bijwerkingen | Gerandomiseerde nierpatiënten | Cyclosporine-patiënten (Sandimmune®) | |||
| Sandimmune® (N = 227) % |
Azathioprine (N = 228) % |
Kidney (N = 705) % |
Heart (N = 112) % |
Liver (N = 75) % |
||
| Genitourinary | ||||||
| Renal Dysfunction | 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | |
| Cardiovasculair | ||||||
| Hypertensie | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | |
| Cramps | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | |
| Huid | ||||||
| Hirsutisme | 21 | < 1 | 21 | 28 | 45 | |
| Acne | 6 | 8 | 2 | 2 | 1 | |
| Centraal Zenuwstelsel | ||||||
| Tremor | 12 | 0 | 21 | 31 | 55 | |
| Convulsies | 3 | 1 | 1 | 4 | 5 | |
| Hoofdpijn | 2 | < 1 | 2 | 15 | 4 | |
| Gastro-intestinaal | ||||||
| Gum Hyperplasie | 4 | 0 | 9 | 5 | 16 | |
| Diarree | 3 | < 1 | 3 | 4 | 8 | |
| Nausea/overgeven | 2 | < 1 | 4 | 10 | 4 | |
| Hepatotoxiciteit | < 1 | < 1 | 4 | 7 | 4 | |
| Abuikongemak | < 1 | 0 | < 1 | 7 | 0 | |
| Autonomisch Zenuwstelsel | ||||||
| Paresthesie | 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | |
| Flushing | < 1 | 0 | 4 | 0 | 4 | |
| Hematopoietisch | ||||||
| Leukopenie | 2 | 19 | < 1 | 6 | 0 | |
| Lymfoom | < 1 | 0 | 1 | 6 | 1 | |
| Respiratoir | ||||||
| Sinusitis | < 1 | 0 | 4 | 3 | 7 | |
| Diversen | ||||||
| Gynaecomastie | < 1 | 0 | < 1 | 4 | 3 | |
Onder de 705 niertransplantatiepatiënten die werden behandeld met cyclosporine orale oplossing (Sandimmune®) in klinische onderzoeken, was de reden voor het staken van de behandeling niertoxiciteit in 5.4%, infectie in 0,9%, gebrek aan werkzaamheid in 1,4%, acute tubulaire necrose in 1,0%, lymfoproliferatieve aandoeningen in 0,3%, hypertensie in 0,3%, en andere redenen in 0,7% van de patiënten.
De volgende reacties traden op bij 2% of minder van de met cyclosporine behandelde patiënten: allergische reacties, anemie, anorexie, verwardheid, conjunctivitis, oedeem, koorts, broze vingernagels, gastritis, gehoorverlies, hik, hyperglykemie, migraine (Gengraf®), spierpijn, peptisch ulcus,trombocytopenie, tinnitus.
De volgende reacties kwamen zelden voor: angst, pijn op de borst, constipatie, depressie, haarbreuk, hematurie, gewrichtspijn, lethargie, mondzweertjes, myocardinfarct, nachtelijk zweten, pancreatitis, pruritus, slikproblemen, tintelingen, bovenste GI-bloedingen, visuele stoornis, zwakte, gewichtsverlies.
Patiënten die immunosuppressieve therapieën krijgen, waaronder cyclosporine en cyclosporine-bevattende schema’s, lopen een verhoogd risico op infecties (viraal, bacterieel, schimmel, parasitair). Zowel gegeneraliseerde als gelokaliseerde infecties kunnen optreden. Reeds bestaande infecties kunnen ook verergeren. Er zijn fatale gevolgen gemeld. (Zie WAARSCHUWINGEN)
Infectieuze complicaties in historische gerandomiseerde studies bij niertransplantatiepatiënten die Sandimmune® gebruiken
| Complicatie | Cyclosporinebehandeling (N=227) % complicaties |
Azathioprine met steroïden* (N=228) % complicaties |
| Septicemie | 5.3 | 4.8 |
| Abscessen | 4.4 | 5.3 |
| Systemische Schimmelinfectie | 2.2 | 3.9 |
| Lokale Schimmel Infectie | 7.5 | 9.6 |
| Cytomegalovirus | 4.8 | 12.3 |
| Andere virale infecties | 15.9 | 18.4 |
| Urinary Tract Infections | 21.1 | 20.2 |
| Wond- en huidinfecties | 7.0 | 10.1 |
| Pneumonie | 6.2 | 9.2 |
| *Sommige patiënten kregen ook ALG. | ||
Postmarketing Experience, Kidney, Liver And Heart Transplantation
Hepatotoxiciteit
Gevallen van hepatotoxiciteit en leverschade met inbegrip van cholestase, geelzucht, hepatitis en leverfalen; ernstige en/of fatale afloop zijn gemeld. (Zie WAARSCHUWINGEN, Hepatotoxiciteit)
Verhoogd risico op infecties
Er zijn gevallen gemeld van JC-virus-geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), soms fataal; en polyoma-virus-geassocieerde nefropathie (PVAN), vooral BK-virus met graftverlies als gevolg. (Zie WAARSCHUWINGEN, Polyoma Virus Infectie)
Hoofdpijn, inclusief migraine
Er zijn gevallen van migraine gemeld. In sommige gevallen konden patiënten niet doorgaan met cyclosporine, maar de uiteindelijke beslissing over het staken van de behandeling moet worden genomen door de behandelend arts na een zorgvuldige afweging van de voordelen tegen de risico’s.
Pijn aan de onderste ledematen
Er zijn incidentele gevallen van pijn aan de onderste ledematen gerapporteerd in verband met cyclosporine. Pijn aan de onderste ledematen is ook waargenomen als onderdeel van het Calcineurine Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS) zoals beschreven in de literatuur.
Rheumatoïde artritis
De voornaamste bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van cyclosporine bij reumatoïde artritis zijn nierdisfunctie (zie WAARSCHUWINGEN),hypertensie (zie VOORZORGSMAATREGELEN), hoofdpijn, gastro-intestinale stoornissen,en hirsutisme/hypertrichose.
In reumapatiënten die werden behandeld in klinisch onderzoek binnen het aanbevolen doseringsbereik, werd de cyclosporinetherapie bij 5,3% van de patiënten gestaakt vanwege hypertensie en bij 7% van de patiënten vanwege een verhoogde creatinine. Deze veranderingen zijn gewoonlijk omkeerbaar door tijdige verlaging van de dosis of stopzetting van de behandeling. De frequentie en ernst van serumcreatinineverhogingen nemen toe met de dosis en duur van cyclosporinetherapie.Deze verhogingen zullen waarschijnlijk meer uitgesproken worden zonder dosisverlaging of discontinuering.
De volgende bijwerkingen traden op in gecontroleerde klinische onderzoeken:
Cyclosporine (MODIFIED)/Sandimmune® Rheumatoïde artritis Percentage patiënten met ongewenste voorvallen ≥ 3% in elke met cyclosporine behandelde groep
| Lichaamssysteem | Voorkeur Termijn | Studies 651+652 +2008 | Studie 302 | Studie 654 | Studie 302 | Studies 651+652 +2008 | |||
| Sandimmune®† (N=269) |
Sand- ® immuun (N=155) |
Methotrexate & Sandimmune® (N=74) |
Metho- trexate & Placebo (N=73) |
Cyclosporine (MODIFIED) (N=143) |
Placebo (N=201) |
||||
| Autonome Zenuwstelselaandoeningen | |||||||||
| Flushing | 2% | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | |||
| Lichaam als geheel-Algemene aandoeningen | |||||||||
| Toevallige Trauma | 0% | 1% | 10% | 4% | 0% | ||||
| Edema NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 10% | < 1% | |||
| Vermoeidheid | 6% | 3% | 8% | 12% | 3% | 7% | |||
| koorts | 2% | 3% | 0% | 2% | 4% | ||||
| Influenzavormige symptomen | 3% | symptomen | < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | |
| Pijn | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | |||
| Rigors | 1% | 1% | 4% | 0% | 3% | 1% | |||
| Cardiovasculaire aandoeningen | |||||||||
| Arrhythmia | 2% | 5% | 5% | 6% | 2% | 1% | |||
| Chest Pain | 4% | 5% | 1% | 6% | 1% | ||||
| Hypertensie | 8% | 26% | 16% | 12% | 25% | 2% | |||
| Centrale en Perifere Zenuwstelselaandoeningen | |||||||||
| Duizeligheid | 8% | 6% | 7% | 3% | 8% | 3% | |||
| Hoofdpijn | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | |||
| Migraine | 2% | 3% | 0% | 0% | 3% | 1% | |||
| Paresthesie | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | |||
| Tremor | 8% | 7% | 7% | 3% | 13% | 4% | |||
| Stoornissen van het spijsverteringsstelsel | |||||||||
| Bdominale Pijn | 15% | 15% | 7% | 15% | 10% | ||||
| Anorexia | 3% | 3% | 1% | 0% | 3% | 3% | |||
| Diarree | 12% | 12% | 18% | 15% | 13% | 8% | |||
| Dyspepsie | 12% | 12% | 10% | 8% | 8% | 4% | |||
| Flatulentie | 5% | 5% | 5% | 4% | 4% | 1% | |||
| Gastro-intestinale aandoening NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | |||
| Gingivitis | 4% | 3% | 0% | 0% | 0% | 1% | |||
| Gum Hyperplasie | 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 1% | |||
| Nausea | 23% | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | |||
| Rectale bloeding | 0% | 3% | 0% | 1% | 1% | ||||
| Stomatitis | 7% | 5% | 16% | 12% | 6% | 8% | |||
| Overgeven | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | 5% | |||
| Stoornissen van het gehoor en vestibulaire aandoeningen | |||||||||
| Ooraandoening NOS* | 0% | 5% | 0% | 1% | 0% | ||||
| Metabole en voedingsstoornissen | |||||||||
| Hypomagnesemie | 0% | 4% | 0% | 0% | 6% | 0% | |||
| Stoornissen van het spijsverteringsstelsel | |||||||||
| Arthropathie | 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | |||
| Leg Krampen / Onvrijwillige Spiersamentrekkingen | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | |||
| Psychiatrische stoornissen | |||||||||
| Depressie | 3% | 6% | 3% | 1% | 1% | 2% | |||
| Insomnia | 4% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | |||
| Renaal | |||||||||
| Creatinine verhogingen > 30% | 43% | 39% | 55% | 19% | 48% | 13% | |||
| Creatinine verhogingen > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | |||
| Reproductieve stoornissen, vrouwelijk | |||||||||
| Leukorroe | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | |||
| Menstruatiestoornis | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | 1% | |||
| Reshalingsstelsel Aandoeningen | |||||||||
| Bronchitis | 1% | 3% | 0% | 1% | 3% | ||||
| hoesten | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | 4% | |||
| Dyspneu | 5% | 1% | 3% | 1% | 2% | ||||
| Infectie NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 3% | 10% | |||
| Pharyngitis | 3% | 5% | 5% | 6% | 4% | 4% | |||
| Pneumonie | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 1% | |||
| Rhinitis | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | 0% | |||
| Sinusitis | 4% | 4% | 8% | 4% | 3% | 3% | |||
| Bovenste ademhalingswegen | 0% | 14% | 23% | 15% | 13% | 0% | |||
| Skin and Appendages Disorders | |||||||||
| Alopecia | 3% | 0% | 1% | 1% | 4% | 4% | |||
| Bullous Eruption | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | 1% | |||
| Hypertrichosis | 19% | 17% | 12% | 0% | 15% | 3% | |||
| Rash | 7% | 12% | 10% | 7% | 8% | 10% | |||
| Aantasting huid | 1% | 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | |||
| Urinary System Aandoeningen | |||||||||
| Dysurie | 0% | 0% | 11% | 3% | 1% | 2% | |||
| Micturitiefrequentie | 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | 2% | |||
| NPN, Verhoogd | 0% | 19% | 12% | 0% | 18% | 0% | |||
| Infectie van de urinewegen | 0% | 3% | 5% | 4% | 3% | 0% | |||
| Vasculaire (Extracardiale) Aandoeningen | |||||||||
| Purpura | 3% | 4% | 1% | 1% | 2% | 0% | |||
| † Inclusief patiënten in 2.5 mg/kg/dag alleen in de dosisgroep. *NOS=Niet Anderszins Gespecificeerd. |
|||||||||
Daarnaast zijn de volgende bijwerkingen gerapporteerd bij 1% tot < 3% van de reumatoïde artritis patiënten in de cyclosporine behandelingsgroep in gecontroleerde klinische trials.
Autonoom zenuwstelsel: droge mond, toegenomen zweten
Lichaam als geheel: allergie, asthenie, opvliegers, malaise, overdosis, ingreep NOS*, tumor NOS*, gewichtsdaling, gewichtstoename
Cardiovasculair: abnormale hartgeluiden, hartfalen, myocardinfarct, perifere ischemie
Centraal en Perifeer Zenuwstelsel:hypoesthesie, neuropathie, duizeligheid
Endocrien: struma
Gastro-intestinaal: constipatie, dysfagie,enantheem, eructatie, oesofagitis, maagzweer, gastritis, gastro-enteritis, gingivale bloeding, glossitis, maagzweer, speekselkliervergroting, tongaandoening, tandaandoening
Infectie: abces, bacteriële infectie, cellulitis, folliculitis, schimmelinfectie, herpes simplex, herpes zoster, nierabces, moniliasis, tonsillitis, virale infectie
Hematologisch: anemie, epistaxis, leukopenie, lymfadenopathie
Liver en Biliary System: bilirubinemie
Metabolisme en voeding: diabetes mellitus, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hypoglykemie
Musculoskeletaal systeem: artralgie, botbreuk, bursitis, gewrichtsdislocatie, myalgie, stijfheid, synoviale cyste, peesaandoening
Neoplasma’s: borstfibroadenose, carcinoom
Psychiatrisch: angst, verwardheid, verminderd libido,emotionele labiliteit, verminderde concentratie, verhoogd libido, nervositeit,paronirie, somnolentie
Reproductief (Vrouwelijk): pijn in de borst, baarmoederbloeding
Respiratoir systeem: abnormale borstgeluiden,bronchospasme
Huid en Appendages: abnormale pigmentatie, angio-oedeem, dermatitis, droge huid, eczeem, nagelaandoening, pruritus, skindisorder, urticaria
Speciale Zintuigen: abnormaal gezichtsvermogen, cataract,bindvliesontsteking, doofheid, oogpijn, smaakperversie, oorsuizen, vestibulaire stoornis
Urinary System: abnormale urine, hematurie, verhoogd BUN, mictiedrang, nocturie, polyurie, pyelonefritis, urine-incontinentie
*NOS=Niet Anderszins Gespecificeerd
Psoriasis
De voornaamste bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van cyclosporine bij patiënten met psoriasis zijn nierdisfunctie, hoofdpijn, hypertensie, hypertriglyceridemie, hirsutisme/hypertrichose, paresthesie of hyperesthesie, griepachtige verschijnselen, misselijkheid/braken, diarree, abdominaal ongemak, lethargie, en spier- of gewrichtspijn.
In psoriasispatiënten die werden behandeld in Amerikaanse gecontroleerde klinische studies binnen het aanbevolen doseringsbereik, werd de cyclosporinetherapie gestaakt bij 1,0% van de patiënten vanwege hypertensie en bij 5,4% van de patiënten vanwege een verhoogd creatininegehalte. In de meerderheid van de gevallen waren deze veranderingen reversibel na dosisverlaging of staken van de cyclosporine.
Er is één sterfgeval gemeld in verband met het gebruik van cyclosporine bij psoriasis. Een 27-jarige man ontwikkelde een verslechtering van zijn nieren en werd verder behandeld met cyclosporine. Hij had progressief nierfalen leidend tot de dood.
Frequentie en ernst van serum creatinine nemen toe met de dosis en duur van cyclosporinetherapie. Deze verhogingen zullen waarschijnlijk meer uitgesproken worden en kunnen leiden tot irreversibele nierbeschadiging zonder dosisverlaging of staken.
Geweldige voorvallen die optreden bij 3% of meer van de Psoriasispatiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken
| Lichaamssysteem* | Voorkeur Termijn | Cyclosporine (MODIFIED) (N=182) |
Sandimmune® (N=185) |
|
| Infectie of mogelijke infectie | 24.7% | 24,3% | ||
| Influenza-achtige symptomen | 9,9% | 8,1% | ||
| Infecties van de bovenste luchtwegen | 7.7% | 11,3% | ||
| Cardiovasculair systeem | 28,0% | 25,4% | ||
| Hypertensie** | 27.5% | 25,4% | ||
| Urinary System | 24,2% | 16,2% | ||
| Verhoogd creatinine | 19.8% | 15,7% | ||
| Centraal en Perifeer Zenuwstelsel | 26,4% | 20.5% | ||
| Hoofdpijn | 15,9% | 14,0% | ||
| Paresthesie | 7,1% | 4.8% | ||
| Musculoskeletaal systeem | 13,2% | 8,7% | ||
| Arthralgie | 6,1% | |||
| 6,1% | ||||
| 0% | 1,1% | |||
| Lichaam als geheel | 29,1% | 22,2% | ||
| Pijn | 4.4% | 3,2% | ||
| Metabolisme en voeding | 9,3% | 9,7% | ||
| Reproductief, vrouwelijk | 8.5% (4 van 47 vrouwen) | 11,5% (6 van 52 vrouwen) | ||
| Weerstandsmechanisme | 18,7% | 21.1% | ||
| Skin and Appendages | 17.6% | 15.1% | ||
| Hypertrichosis | 6.6% | 5.4% | ||
| Respiratoir systeem | 5.0% | 6.5% | ||
| Bronchospasme, Hoesten, Dyspnea, Rhinitis | 5.0% | 4.9% | ||
| Psychiatrisch | 5.0% | 3.8% | ||
| Gastro-intestinaal systeem | 19.8% | 28.7% | ||
| Buikpijn | 2.7% | 6.0% | ||
| Diarree | 5.0% | 5.0% | 5.9% | |
| Dyspepsie | 2,2% | 3,2% | ||
| Gum Hyperplasie | 3,8% | 6.0% | ||
| Nausea | 5,5% | 5,9% | ||
| White cell and RES | 4,4% | 2.7% | ||
| *Totaal percentage voorvallen binnen het systeem **Nieuw opgetreden hypertensie=SBP ≥ 160 mm Hg en/of DBP ≥ 90 mm Hg |
||||
De volgende voorvallen traden op bij 1% tot minder dan 3% van depsoriasispatiënten die met cyclosporine werden behandeld:
Lichaam als geheel: koorts, blozen, opvliegers
Cardiovasculair: pijn op de borst
Centraal en Perifeer Zenuwstelsel: verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, nervositeit, duizeligheid
Gastro-intestinaal: abdominale distensie, constipatie, gingivale bloedingen
Liver- en galstelsel: hyperbilirubinemie
Neoplasmata: huidmaligniteiten
Reticuloendotheliaal: bloedplaatjes-, bloedings- en stollingsstoornissen, rode bloedcelstoornis
Respiratoir: infectie, virale en andere infectie
Huid en Appendages: acne, folliculitis, keratose, pruritus, huiduitslag, droge huid
Uitwendig systeem: mictiefrequentie
Visie: abnormaal gezichtsvermogen
Milde hypomagnesemie en hyperkaliëmie kunnen optreden, maar zijn asymptomatisch. Stijgingen van urinezuur kunnen voorkomen en aanvallen van jicht zijn zelden gemeld. Een geringe en dosisgerelateerde hyperbilirubinemie is waargenomen in afwezigheid van hepatocellulaire schade. Cyclosporinetherapie kan gepaard gaan met een bescheiden stijging van serumtriglyceriden of -cholesterol. Stijgingen van triglyceriden ( > 750 mg/dL) komen voor bij ongeveer 15% van de psoriasispatiënten; stijgingen van cholesterol ( > 300 mg/dL) worden waargenomen bij minder dan 3% van de psoriasispatiënten. Over het algemeen zijn deze laboratoriumafwijkingen reversibel na dosisverlaging of staken van cyclosporine.
Postmarketing Experience, Psoriasis
Er zijn gevallen gemeld van transformatie naar erythrodermische psoriasis of gegeneraliseerde pustuleuze psoriasis bij het staken of verminderen van cyclosporine bij patiënten met chronische plaque psoriasis.
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Gengraf Capsules (Cyclosporine Capsules)
Leave a Reply