Genfunctie
Onderwerpen op deze pagina:
- Transcriptie
- Translatie
- Gen Functie Samenvatting
De chromosomen in onze cellen bevatten een enorme hoeveelheid informatie. Men schat dat de mens ergens rond de 30.000 genen heeft. Elk gen codeert voor een RNA-molecule die ofwel rechtstreeks wordt gebruikt, ofwel als leidraad dient voor de vorming van een eiwit, zoals de eerder getoonde insuline. De informatie in onze cellen stroomt in het algemeen in een voorspelbare volgorde van de opslagvorm van de informatie (DNA) via de werkvorm (RNA) naar het eindproduct (eiwit). Meer informatie over de onderwerpen op deze pagina is ook te vinden in de meeste inleidende biologieboeken, wij raden Campbell Biology, 11th edition aan.1 Deze route wordt door alle organismen gebruikt en is hieronder schematisch weergegeven.
Zoals afgebeeld, wordt DNA gebruikt als gids of sjabloon voor de productie van meer DNA. Dit proces, dat replicatie wordt genoemd, wordt hier behandeld.
Het proces waarbij bepaalde delen van het DNA (genen) worden gebruikt om RNA te produceren, staat bekend als transcriptie. Wij zullen de transcriptie in enig detail behandelen omdat veranderingen in de transcriptie van bepaalde genen zeer belangrijk zijn bij de ontwikkeling van kanker.
De verzameling genen die op een gegeven moment “aan” staan, is van cruciaal belang. De variabele omgeving waarin wij leven betekent dat verschillende genen op verschillende tijdstippen “aan” moeten staan. Bijvoorbeeld, als een maaltijd grote hoeveelheden lactose bevat, een suiker die in melk voorkomt, dan reageert ons lichaam door de genen aan te zetten (transcriptie) die leiden tot de productie van enzymen die lactose afbreken. Als er een andere suiker of voedingsstof aanwezig is, moeten de juiste genen worden aangezet om die te verwerken.
Transcriptie
Het doel van transcriptie is een RNA-kopie van een gen te maken. Dit RNA kan de vorming van een eiwit sturen of direct in de cel worden gebruikt. Alle cellen met een celkern bevatten exact dezelfde genetische informatie. Zoals besproken, wordt slechts een klein percentage van de genen daadwerkelijk gebruikt om RNA te maken op een bepaald moment in een bepaalde cel. Het transcriptieproces is in normale cellen zeer strak geregeld.
- Gen moeten op het juiste moment worden getranscribeerd.
- Het RNA dat uit een gen wordt geproduceerd, moet in de juiste hoeveelheid worden aangemaakt.
- Alleen de benodigde genen moeten worden getranscribeerd.
- Het uitzetten van transcriptie is net zo belangrijk als het aanzetten ervan.
Je kunt je dit voorstellen als een geavanceerde productielijn, zoals je die in een fabriek zou vinden. Je zou willen dat de assemblagelijn werkt wanneer je het product nodig hebt en stilvalt wanneer je het product niet langer nodig hebt.
De menselijke chromosomen bevatten een enorme hoeveelheid informatie. Elk chromosoom bestaat uit een enkel extreem lang stuk DNA dat bestaat uit miljoenen nucleotiden. Een individueel gen beslaat slechts een klein stuk van een chromosoom.
In de onderstaande animatie is de organisatie van het DNA in een chromosoom te zien. Het DNA is strak opgerold en in een lus gewikkeld om minder ruimte in beslag te nemen, net als het opwinden van draad op een spoel. Het hieronder getoonde chromosoom is gekopieerd of gerepliceerd en heeft een karakteristieke X-vorm. Chromosomen zien er zo uit vóór de celdeling.
Stappen van transcriptie
Om transcriptie te laten werken, moet er een manier zijn om aan te geven waar het proces moet beginnen en stoppen. Dit wordt bereikt door speciale eiwitten, die zich binden aan het begin van genen die moeten worden getranscribeerd. Deze eiwitten worden transcriptiefactoren genoemd.
Het proces van transcriptie is verdeeld in verschillende stappen:
-
Een transcriptiefactor herkent de startplaats (promotor) van een gen dat moet worden getranscribeerd.
-
Het enzym dat het RNA maakt (RNA-polymerase) bindt zich aan de transcriptiefactor en herkent de startregio.
-
Het enzym gaat verder langs het DNA en maakt een kopie totdat het einde van het gen is bereikt.
-
Het enzym valt af en het RNA komt vrij. Dit kopieerproces kan talloze malen worden herhaald.
-
Als het RNA codeert voor een eiwit, verlaat het de celkern en komt het in het cytosol terecht.
Bedenk dat het hierboven afgebeelde gen in feite een strook nucleotiden langs een DNA-molecuul (het chromosoom) is.
De onaangepaste activiteit van transcriptiefactoren is bij bijna alle bekende soorten kanker vastgesteld. Aangezien deze factoren essentieel zijn voor de ordelijke activiteiten van een cel, kan een zich misdragende component belangrijke gevolgen hebben voor alle andere delen van de cel. Om terug te komen op de analogie met de productielijn: een zich misdragende transcriptiefactor kan ertoe leiden dat de assemblagelijn aangaat terwijl dat niet de bedoeling is, waardoor er te veel product wordt gemaakt. Een andere mogelijkheid is dat de productielijn niet functioneert wanneer dat wel nodig is, waardoor er een tekort aan een bepaald product ontstaat.
Transcriptiefactoren
Enkele voorbeelden van transcriptiefactoren die niet goed functioneren bij kanker bij de mens zijn:
- p53 (TP53)- Het gen dat codeert voor de transcriptiefactor (eiwit) p53 is gemuteerd in meer dan de helft van alle vormen van kanker. Het eiwit waarvoor het p53 gen codeert is belangrijk omdat het de transcriptie regelt van genen die betrokken zijn bij de celdeling. Meer informatie over het p53 gen vindt u in het hoofdstuk over tumoronderdrukkers.
- Rb – Het eiwitproduct van dit gen is een transcriptiefactor met een interessante functie. Het werkt in feite door andere transcriptiefactoren te blokkeren. Op deze wijze verhindert Rb de transcriptie van belangrijke genen die nodig zijn voor de voortgang van de celdeling. Aanvankelijk beschreven als een gen dat gemuteerd is in retinoblastoma, een oogkanker waaraan het gen zijn naam ontleent, is nu bekend dat het Rb-eiwit een rol speelt in veel verschillende soorten kanker. Meer informatie over het Rb-gen is te vinden in het gedeelte over tumorsuppressoren.
- De oestrogeenreceptor (ER) – Dit eiwit bindt zich aan oestrogeen dat de cel binnenkomt. Oestrogeen is een steroïdhormoon (lipide) dat door de eierstokken wordt geproduceerd. De combinatie van eiwit en hormoon werkt dan als een transcriptiefactor om genen aan te zetten die de doelcellen in staat stellen zich te delen. De receptor is actief in de cellen van de vrouwelijke voortplantingsorganen, zoals de borsten en de eierstokken. Hierdoor wordt oestrogeen erkend als een factor die de groei bevordert van bepaalde kankers die in deze weefsels ontstaan.
Het mechanisme van de werking van oestrogeen wordt hieronder getoond.
Het kleine groene bolletje stelt oestrogeen voor. Het is een klein hydrofoob molecuul dat de cel binnenkomt door het lipidemembraan te passeren. Eenmaal in de cel bindt het oestrogeen zich aan zijn receptor (oranje gekleurd) en het complex bindt zich aan het DNA in de celkern, waardoor genen worden getranscribeerd.
Er zijn verschillende geneesmiddelen ontwikkeld om te proberen de gen-activerende functie van oestrogeen te blokkeren. Een veel voorgeschreven voorbeeld is tamoxifen, een geneesmiddel dat de activiteit van oestrogeen gedeeltelijk remt. Tamoxifen is in de onderstaande animatie roze gekleurd.
Deze geneesmiddelen zouden de groei moeten vertragen van kankers die groeien als reactie op de aanwezigheid van oestrogeen en zijn receptor. Meer informatie over oestrogeenreceptoren en kanker is te vinden in het hoofdstuk over kankerbehandelingen.
Het belang van transcriptiefactoren voor de celdeling is al meermalen benadrukt. Kanker is het gevolg van ongecontroleerde celdeling, dus het volgende proces dat wordt besproken is celdeling. Het is belangrijk te begrijpen hoe dit proces normaal functioneert, zodat we kunnen begrijpen wat er gebeurt als het misgaat.
Vertaling
Nadat het boodschapper-RNA (mRNA) is geproduceerd via het zojuist beschreven transcriptieproces, wordt het mRNA in de kern verwerkt en vervolgens in het cytosol vrijgegeven.
Het mRNA wordt dan herkend door de in het cytosol aanwezige ribosomale subeenheden en de boodschap wordt door het ribosoom “gelezen” om een eiwit te produceren. De informatie voor de richting van de eiwitvorming is gecodeerd in de reeks nucleotiden waaruit het mRNA is opgebouwd. Groepen van drie nucleotiden (codons genoemd) worden door het ribosoom “gelezen” en leiden tot de toevoeging van een bepaald aminozuur aan het groeiende polypeptide (eiwit). Het proces wordt schematisch weergegeven in de onderstaande animatie.
Nadat het eiwit is gevormd, krijgt het zijn actieve gevouwen toestand en is het in staat zijn functies in de cel te vervullen. De juiste vouwing, het transport, de activiteit en de uiteindelijke vernietiging van eiwitten zijn allemaal sterk gereguleerde processen.
De genen die deze processen regelen zijn vaak beschadigd en functioneren niet goed in kankercellen.
Meer informatie over dit onderwerp is te vinden in hoofdstuk 1 van The Biology of Cancer van Robert A. Weinberg.
Samenvatting van de genfunctie
Het centrale dogma
- Het DNA in onze chromosomen bevat genen die worden getranscribeerd in RNA.
- Er zijn verschillende soorten RNA (tRNA, mRNA, rRNA, enz.). Ze zijn opgebouwd uit dezelfde bouwstenen, maar hebben verschillende functies, locaties en structuren.
- Messenger RNA (mRNA) kan worden vertaald in een eiwit. De standaard informatiestroom is:
- DNA→RNA→Eiwit
- De reeks genen die op een bepaald moment “aan” staan, is van cruciaal belang. Verschillende genen moeten op verschillende tijdstippen ‘aan’ staan, afhankelijk van de behoeften en functies van een bepaalde cel.
Transcriptie
- Het doel van transcriptie is een RNA-kopie van een gen te maken.
- Transcriptiefactoren binden zich aan het beginpunt van genen om de plaats te bepalen waar de transcriptie begint.
- p53, Rb, de oestrogeenreceptor zijn allemaal transcriptiefactoren die bij kanker niet goed functioneren.
- Het proces van transcriptie is verdeeld in verschillende stappen:
- Transcriptiefactor herkent en bindt zich aan de startplaats (promotor) van een gen.
- Een RNA-makend enzym (RNA-polymerase) bindt zich aan de transcriptiefactor.
- Het enzym maakt een RNA-kopie van het gen.
- Het enzym valt af en het RNA komt vrij.
- Het RNA blijft ofwel in de kern of het verlaat de kern naar het cytosol.
Translatie
- Het doel van translatie is om een eiwit te maken met behulp van de informatie die in het mRNA is gecodeerd.
- Het proces van translatie is verdeeld in verschillende stappen:
- MRNA verlaat de kern en wordt herkend en gebonden door ribosomale subeenheden in het cytosol.
- Het ribosoom ‘leest’ het RNA drie nucleotiden (een codon) per keer.
- Het ribosoom voegt het met het codon corresponderende aminozuur in het groeiende eiwit in.
- Het ribosoom stuit op een stopcodon en beëindigt de eiwitsynthese.
- Het eiwit komt in een sterk gereguleerd vouwproces terecht en verkrijgt een volledig gevouwen structuur.
- Genen die de juiste vouwing, het transport, de activiteit en de uiteindelijke vernietiging van eiwitten regelen, zijn vaak beschadigd of werken niet goed bij kanker.
- 1. Urry, L. A., Cain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., & Reece, J. B. (2017). Campbell Biologie (11e ed.). Pearson.
Leave a Reply