Gastric Distension

Gastric distension remt reflexmatig de motiliteit van de twaalfvingerige darm.268 Deze reflex kan optreden bij afwezigheid van centrale verbindingen, wanneer de enige extrinsieke verbindingen tussen de maag en de twaalfvingerige darm via het PVG lopen. In in vitro preparaten bestaande uit maag en duodenum verbonden door periarteriële zenuwen met de plexus coeliacus bij de cavia, remde gastrische distensie de propulsieve duodenale contracties. Het afferente deel van de reflex loopt langs de gastroduodenale zenuw met synaptische verbindingen met neuronen in het CG. Neuronen in het CG en hun projecties in de superieure pancreaticoduodenale zenuw die structuren in de duodenale wand innerveren, vormen de efferente helft van de reflex.189 Bij onderzoek in in vivo preparaten waren de latentie tot het begin van remming van voortstuwende duodenale contracties en de duur van de reflex respectievelijk 22 sec en 108 sec. Bij in vitro onderzoek bedroegen de latentie en de duur respectievelijk 27 sec en 158 sec. Zowel de latentie als de duur zijn extreem lang voor wat verwacht wordt van een zenuwreflex, wat vragen oproept over het precieze mechanisme van de reflex. Een serie van innovatieve en nieuwe experimenten op de gastroduodenale inhibitiereflex bij het konijn moesten de antwoorden geven.110,114,234-237 Net als in vitro preparaten van het cG van het cavia, waren de latentie van het begin van duodenale inhibitie na gastrische distensie en de duur van inhibitie vrij lang, variërend van 1 tot 10 min en 5 tot 45 min, respectievelijk.110 De gemiddelde snelheid van de reflex was ongeveer 1 cm min-1. Superfusie van de zenuwvezels die het CG verbinden met de maag en de twaalfvingerige darm met een natriumvrije oplossing, een calciumvrije oplossing, en calciumkanaalblokkers had geen invloed op de inhibitiereflex.234 Verrassend genoeg bleek de reflex georganiseerd te worden in afwezigheid van actiepotentiaal activiteit. In plaats daarvan vereist de geleiding van excitatie recurrente productie van ceramide langs zowel de afferente als de efferente vezels in plaats van natrium- of calcium-afhankelijke actiepotentialen. Bovendien veroorzaakte maagspanning geen snelle synaptische activiteit in CG neuronen. In plaats daarvan veroorzaakte de zwelling langdurige (3-11 min) veranderingen in de membraan potentiaal.110 Het mechanisme van de gastroduodenale inhibitiereflex bij het konijn schijnt gebaseerd te zijn op een toename van de productie van ceramide in lipide rafts in de afferente en efferente vezels. Superfusie van zenuwvezels die maag en twaalfvingerige darm verbinden met selectieve remmers van sfingomyelinase heft de reflex op, terwijl bacteriële sfingomyelinase en het ceramide-analoog C2-ceramide beide inhibitie van duodenale contractie induceren. De mediator op het niveau van de neuronen in het CG lijkt NO te zijn. NOS-blokkers en NO-vangers die alleen aan het CG werden toegevoegd, blokkeerden de reflex. Inhibitoren van cGMP fosfodiësterase en 8-bromo-cGMP over de verbindende vezels remden de duodenale motiliteit, zelfs in afwezigheid van gastrische distensie, terwijl inhibitie van oplosbaar guanylyl cyclase de reflex opheft. De reflex lijkt dus op de volgende manier te zijn georganiseerd (figuur 20.21): maagspanning activeert sfingomyelinase in gastrofugale neuronen, waardoor ceramideproductie in lipide rafts op gang komt; ceramide leidt op zijn beurt tot het vrijkomen van intracellulair opgeslagen calcium, dat een NO-cGMP-route activeert; en guanylaatcyclase-activiteit verhoogt de cGMP-productie, die sfingomyelinase in naburige rafts activeert, waardoor voortplanting langs de afferente route plaatsvindt. In het CG komt NO vrij bij synapsen van gastrofugale neuronen, waar het de cGMP-route en de ceramideproductie in de efferente vezels activeert. De aard van de transmitter die vrijkomt uit noradrenerge zenuwuiteinden in de twaalfvingerige darm om de contractiele activiteit te verminderen, is nog niet bekend. Wel is bekend dat het NO noch noradrenaline is, omdat NO synthase remmers en propranolol, phentolamine, of guanethidine die alleen aan het duodenum werden toegevoegd geen invloed hadden op de remming. Er moet nog worden vastgesteld of een soortgelijk mechanisme parallel werkt met actiepotentiaal-afhankelijke mechanismen in de intestino-intestinale reflex. Een andere rol voor ceramide en NO in het CG van het konijn schijnt zijn vermogen te zijn om nicotinische activering te moduleren, als gevolg van het vrijkomen van acetylcholine uit centrale preganglionische zenuwen. NO dat vrijkomt in het CG tijdens de activering van gastrofugale neuronen ten gevolge van maag-distensie kan de centrale aandrijving van CG neuronen wijzigen.115 Ceramide veroorzaakt een ‘gating’ van de effecten van NO door systematisch centrale preganglionische inputs in de richting van inhibitie te sturen.269

Figuur 20.21. Model van neuronale geleiding van excitatie zonder actiepotentialen.

(Links): Activatie van neutraal sfingomyelinase triggert ceramideproductie in vlotten gevolgd door het vrijkomen van calcium uit intracellulaire voorraden, die op hun beurt de NO-cGMP-route activeren. Deze route activeert stroomafwaarts sfingomyelinase in naburige rafts, die voor de voortplanting van de excitatie zorgen. (Gewijzigd uit 235 met toestemming.) (Rechts). Model van de organisatie van de plexus celiacus van de gastroduodenale remmende reflex (GIR). Gastrische distensie activeert een mechanoreceptor, die neuronale geleiding van excitatie zonder actiepotentialen initieert op basis van de recurrente sequentie van tweede boodschappers. Op het niveau van de plexus coeliacus activeert het binnenkomen van calcium uit het extracellulaire compartiment de NOS, wat leidt tot de productie van NO in een concentratie die hoog genoeg is om over de membranen te diffunderen en de motorische efferente neuronen te bereiken. Hier stimuleert NO de activering van GC en vervolgens de productie van c-GMP. Op zijn beurt brengt c-GMP de geleiding van de excitatie zonder actiepotentialen langs de motorische zenuwvezels op gang. Een neurotransmitter, waarvan de aard nog moet worden bepaald, komt vrij in de spierlagen van het duodenum om de amplitude van de duodenale contracties te verminderen.

(Gewijzigd van 237 met toestemming.) (Met toestemming van Mayo Foundation for Medical Education and Research, alle rechten voorbehouden.)