Galantamine

Vindingen

Meer dan 90 klinische onderzoeken hebben het effect van galantamine op de ziekte van Alzheimer en andere aandoeningen geëvalueerd. Over het algemeen vinden zij een consistent symptomatisch voordeel op cognitie en klinische maatregelen bij AD gedurende meerdere jaren van behandeling; echter, zoals bij alle cholinesteraseremmers, is de effectgrootte van galantamine klein.

In een zes maanden durend onderzoek met 653 patiënten met milde tot matige AD leidde 24 of 32 mg/dag galantamine bijvoorbeeld tot een behandelingseffect van ongeveer 3 punten ten opzichte van placebo op zowel de ADAS-cognitieschaal als de CIBIC-plus en DAD-schalen van de globale klinische indruk (Wilcock et al., 2000). Een afzonderlijk onderzoek van vijf maanden bij 978 patiënten met milde tot matige Alzheimer vergeleek placebo met galantamine dat langzaam werd opgevoerd tot einddoses van 16 en 24 mg/dag. De studie toonde een vergelijkbaar behandeleffect van 3 tot 3,6 punten op ADAS-cog, evenals voordelen voor het algehele klinische functioneren, gedragssymptomen en activiteiten van het dagelijks leven (Tariot et al., 2000).

Nadat galantamine was goedgekeurd, werd in trials beoordeeld of het effect had op gedragssymptomen bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer. Post-hoc analyse van gegevens over 2.033 patiënten, samengevoegd uit drie afzonderlijke onderzoeken, suggereerde een voordeel van behandeling met galantamine zoals gemeten door de Neuropsychiatric Inventory (NPI), met name op symptomen van agitatie, angst, ontremming en afwijkende bewegingen; een latere analyse van vier onderzoeken vond ongeveer hetzelfde resultaat (Herrmann et al., 2005; Kavanagh et al., 2011). Andere postmarketingstudies evalueerden aanvullende aspecten van de behandeling met galantamine bij de ziekte van Alzheimer, bijvoorbeeld het effect van het geneesmiddel op de aandacht en de werkzaamheid bij milde AD (Vellas et al., 2005; Orgogozo et al., 2004).

In verschillende studies werd de werkzaamheid van galantamine op lange termijn beoordeeld. Over het algemeen rapporteerden zij bescheiden maar consistente cognitieve en klinische voordelen van continue behandeling gedurende drie tot vier jaar (bijv. Raskind et al., 2004). Beweringen dat langdurige behandeling met galantamine de plaatsing van een patiënt in een verpleeghuis uitstelt, zijn gemeld op conferenties (zie persbericht van het bedrijf); vergelijkbare studies zijn gepubliceerd in de peer-reviewed literatuur (Feldman et al., 2009).

Een aparte vraag is of oudere patiënten en patiënten met gevorderde ziekte even goed reageren op cholinesterasebehandeling als patiënten in de 70 en die met milde tot matige ziekte. Een analyse van gegevens over patiënten van 80 jaar en ouder, samengevoegd uit vier verschillende fase 3 trials, suggereerde een behandelingsvoordeel voor galantamine bij patiënten in die leeftijdsgroep (Marcusson et al., 2003). Een retrospectieve analyse van gepoolde gegevens uit vier drie tot zes maanden durende onderzoeken meldde een voordeel van de behandeling bij matige tot ernstige ziekte van Alzheimer, evenals het daaropvolgende, internationale SERAD-onderzoek dat specifiek gericht was op ernstige AD (Wilkinson et al., 2002; Burns et al., 2009).

In 2005 werden tijdelijk veiligheidsvlaggen gehesen toen er meer sterfgevallen voorkwamen in de galantaminegroepen dan placebogroepen in twee onderzoeken naar lichte cognitieve stoornissen, en de voorschrijfinformatie van het geneesmiddel werd dienovereenkomstig bijgewerkt (zie nieuwsbericht van januari 2005; WHO Pharmaceuticals-nieuwsbrief). Latere meta-analyses spraken deze bevinding tegen (bv. Feldman et al., 2009). In 2012 bleek uit een afzonderlijk tweejarig onderzoek onder 2.051 patiënten met milde tot matige AD dat 8 tot 24 mg galantamine per dag niet alleen geassocieerd was met minder achteruitgang in cognitie en functie, maar ook met een lagere mortaliteit dan placebo (zie persbericht van het bedrijf). Deze laatste studie is niet gepubliceerd in de peer-reviewed literatuur.

Hoewel galantamine niet langer wordt gezien als sterfteverhogend bij MCI, bleek het toch ineffectief bij die populatie, zowel in de twee oorspronkelijke MCI-onderzoeken als in een bredere meta-analyse van MCI-patiënten in de klinische onderzoeksliteratuur met cholinesteraseremmers (zie Winblad et al, 2008; Tricco et al., 2013).

Over het algemeen worden de acetylcholinesterase therapieën galantamine, donepezil en rivastigmine gezien als middelen met een vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid, maar er zijn maar weinig vergelijkingen tussen de verschillende behandelingen uitgevoerd. Een van deze onderzoeken, waarbij galantamine gedurende een jaar werd vergeleken met donepezil, rapporteerde een iets groter cognitief voordeel en meer verlichting voor de verzorger voor galantamine, met vergelijkbare resultaten op verdraagbaarheid en activiteiten van het dagelijks leven (Wilcock et al., 2003). In de klinische praktijk wordt galantamine – of donepezil of rivastigmine – vaak voorgeschreven in combinatie met de NMDA-antagonist memantine (Atri 2011).

Phase 4-studies hebben galantamine ook geëvalueerd voor andere aandoeningen dan AD. Deze omvatten vasculaire dementie, tardieve dyskinesie, attention deficit hyperactivity disorder, posttraumatische hoofdpijn, postoperatief delirium, depressie, het syndroom van Gilles de la Tourette, bipolaire stoornis, cognitie bij schizofrenie, en beroerte. De ontwikkelingspogingen voor chronische vermoeidheid en fibromyalgie zijn stopgezet. Galantamine wordt nog steeds actief geëvalueerd als cognitieve verbeteraar bij bipolaire stoornis en schizofrenie, en als hulpmiddel om nicotine- of cocaïneverslaving te beëindigen. Ondanks uitgebreide tests van galantamine is de wettelijke goedkeuring ervan vanaf 2014 echter niet uitgebreid buiten de oorspronkelijke indicatie van milde tot matige ziekte van Alzheimer.

Nadat cholinesteraseremmers aanvankelijk werden goedgekeurd voor de ziekte van Alzheimer, leidde hun bescheiden effect tot controverse over hun kosteneffectiviteit (zie het nieuwsbericht van juli 2004 en uitgebreid commentaar). Farmaco-economische studies in de Verenigde Staten, Canada en Europese landen hebben over het algemeen uitgewezen dat de behandeling met cholinesteraseremmers de kosten van de zorg vermindert. In het Verenigd Koninkrijk heeft dit debat de dekking van cholinesteraseremmers door het universele gezondheidszorgsysteem in twijfel getrokken. Het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) van het Verenigd Koninkrijk heeft in 2007 het gebruik van deze geneesmiddelen beperkt, maar in 2010 heeft het de kwestie opnieuw geëvalueerd en in 2011 een richtlijn uitgebracht waarin het gebruik van galantamine wordt aanbevolen bij de behandeling van lichte tot matige AD (zie bv. Garfield et al., 2002; NICE-richtlijn). Recente farmaco-economische studies bevestigen de kosteneffectiviteit van galantamine (bv. Hyde et al., 2013).

Voor een uitgebreid overzicht van galantamineproeven, zie clinicaltrials.gov.