Fused in sarcoma (FUS): An oncogene goes awry in neurodegeneration

Fused in sarcoma (FUS) is een nucleair DNA/RNA bindend eiwit dat verschillende stappen van genexpressie reguleert, waaronder transcriptie, splicing en mRNA transport. FUS is betrokken bij neurodegeneratie, aangezien mutaties in FUS familiaire amyotrofische laterale sclerose (ALS-FUS) veroorzaken en leiden tot de cytosolische afzetting van FUS in de hersenen en het ruggenmerg van ALS-FUS patiënten. Bovendien worden FUS en twee verwante eiwitten van dezelfde eiwitfamilie (FET familie) samen afgezet in cytoplasmatische inclusies in een subset van patiënten met frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD-FUS). Cytosolische depositie van deze anders nucleaire eiwitten veroorzaakt hoogstwaarschijnlijk het verlies van een nog onbekende essentiële nucleaire functie en/of het verkrijgen van een toxische functie in het cytosol. Hier vatten we samen wat er bekend is over de fysiologische functies van de FET eiwitten in de celkern en het cytoplasma en bespreken we de verschillende pathomechanismen die leiden tot de afzetting van alleen FUS in ALS-FUS, maar van alle drie de FET eiwitten in FTLD-FUS. Wij suggereren dat ALS-FUS veroorzaakt wordt door een selectieve disfunctie van FUS, terwijl FTLD-FUS veroorzaakt kan worden door een disfunctie van de gehele FET familie. Dit artikel maakt deel uit van een Special Issue getiteld ‘RNA and splicing regulation in neurodegeneration’.