Forfivo XL

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie VOORZORGSMAATREGELEN.

Voorzorgsmaatregelen

Suïcidale gedachten en gedragingen bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen

Patiënten met MDD, zowel volwassenen als kinderen, kunnen een verergering van hun depressie ervaren en/of het ontstaan van suïcidale gedachten en gedrag (suïcidaliteit) of ongewone veranderingen in gedrag, ongeacht of zij antidepressiva gebruiken of niet, en dit risico kan voortduren totdat een significante remissie optreedt. Zelfmoord is een bekend risico van depressie en bepaalde andere psychiatrische stoornissen, en deze stoornissen zelf zijn de sterkste voorspellers van zelfmoord. Er bestaat al lang bezorgdheid dat antidepressiva een rol kunnen spelen in het induceren van verergering van depressie en het ontstaan van suïcidaliteit bij bepaalde patiënten gedurende de eerste fasen van de behandeling.

Gepoolde analyses van korte-termijn, placebogecontroleerde onderzoeken naar antidepressiva (SSRI’s en andere) laten zien dat deze middelen het risico op suïcidaal denken en gedrag (suïcidaliteit) verhogen bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (leeftijd 18 tot 24) met MDD en andere psychiatrische stoornissen. Kortetermijnonderzoeken toonden geen toename van het risico op suïcidaliteit met antidepressiva vergeleken met placebo bij volwassenen ouder dan 24 jaar; er was een afname met antidepressiva vergeleken met placebo bij volwassenen van 65 jaar en ouder.

De gepoolde analyses van placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en adolescenten met MDD, obsessieve compulsieve stoornis (OCD), of andere psychiatrische stoornissen omvatten in totaal 24 kortetermijnonderzoeken van 9 antidepressiva bij meer dan 4.400 patiënten. De gepoolde analyses van placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassenen met MDD of andere psychiatrische stoornissen omvatten in totaal 295 kortdurende onderzoeken (mediane duur van 2 maanden) van 11 antidepressiva bij meer dan 77.000 patiënten. Er was een aanzienlijke variatie in het risico op suïcidaliteit tussen de verschillende drugs, maar een tendens naar een toename bij de jongere patiënten voor bijna alle onderzochte drugs. Er waren verschillen in het absolute risico op suïcidaliteit bij de verschillende indicaties, met de hoogste incidentie bij MDD. De risicoverschillen (geneesmiddel vs placebo) waren echter relatief stabiel binnen de leeftijdsgroepen en bij de verschillende indicaties. Deze risicoverschillen (geneesmiddel-placebo-verschil in het aantal gevallen van suïcidaliteit per 1.000 behandelde patiënten) worden gegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Risicoverschillen in het aantal gevallen van suïcidaliteit per leeftijdsgroep in de gepoolde Placebogecontroleerde trials van antidepressiva bij pediatrische en volwassen patiënten

Leeftijdsbereik (jaren)	Drug-Placebo Verschil in aantal gevallen van suïcidaliteit per 1000 behandelde patiënten
Toename ten opzichte van Placebo
< 18	14 extra gevallen
18-24	5 extra gevallen
Daling in vergelijking met Placebo
25-64	1 geval minder
≥ 65	6 gevallen minder

Er hebben zich in geen van de pediatrische onderzoeken suïcides voorgedaan. Er waren suïcides in de onderzoeken bij volwassenen, maar het aantal was niet voldoende om een conclusie te trekken over het effect van het geneesmiddel op suïcide.

Het is onbekend of het risico op suïcidaliteit zich ook voordoet bij langdurig gebruik, d.w.z. na enkele maanden. Er is echter substantieel bewijs uit placebogecontroleerde onderhoudsonderzoeken bij volwassenen met een depressie dat het gebruik van antidepressiva het terugkeren van een depressie kan vertragen.

Alle patiënten die worden behandeld met antidepressiva, voor welke indicatie dan ook, moeten op de juiste wijze worden gemonitord en nauwlettend worden geobserveerd op klinische verslechtering, suïcidaliteit en ongebruikelijke veranderingen in gedrag, vooral gedurende de eerste paar maanden van een medicijnkuur, of op het moment dat de dosering wordt gewijzigd, hetzij verhoogd of verlaagd.

De volgende symptomen, angst, agitatie, paniekaanvallen, slapeloosheid, prikkelbaarheid, vijandigheid, agressiviteit, impulsiviteit, akathisia (psychomotorische rusteloosheid), hypomanie, en manie zijn gerapporteerd bij volwassen en pediatrische patiënten die behandeld werden met antidepressiva voor MDD en voor andere indicaties, zowel psychiatrisch als niet-psychiatrisch. Hoewel een oorzakelijk verband tussen het optreden van dergelijke symptomen en ofwel het verergeren van de depressie en/of het ontstaan van suïcidale impulsen niet is vastgesteld, bestaat de zorg dat dergelijke symptomen voorlopers kunnen zijn van het ontstaan van suïcidaliteit.

Overweging verdient het wijzigen van het therapeutisch regime, waaronder eventueel het staken van de medicatie, bij patià “nten bij wie de depressie aanhoudend verergert, of bij wie emergente suïcidaliteit optreedt of symptomen die voorlopers kunnen zijn van verergering van depressie of suïcidaliteit, vooral als deze symptomen ernstig zijn, abrupt optreden, of geen deel uitmaakten van de presenterende symptomen van de patià “nt.

Familieleden en verzorgers van patià “nten die behandeld worden met antidepressiva voor MDD of andere indicaties, zowel psychiatrisch als niet-psychiatrisch, dienen geattendeerd te worden op de noodzaak om patià “nten te monitoren op het ontstaan van agitatie, prikkelbaarheid, ongewone veranderingen in gedrag, en de andere symptomen die hierboven zijn beschreven, evenals het ontstaan van suïcidaliteit, en om dergelijke symptomen onmiddellijk te melden aan zorgverleners. Deze controle dient dagelijkse observatie door familie en verzorgers te omvatten. Recepten voor FORFIVO XL dienen te worden uitgeschreven voor de kleinste hoeveelheid tabletten die consistent is met goed patiëntmanagement, om het risico van overdosering te verminderen.

Neuropsychiatrische bijwerkingen en suïciderisico bij behandeling voor stoppen met roken

FORFIVO XL is niet goedgekeurd voor de behandeling van stoppen met roken; bupropionhydrochloride met verlengde afgifte is echter wel goedgekeurd voor dit gebruik. Ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die bupropion gebruikten om te stoppen met roken. Deze meldingen na het in de handel brengen omvatten veranderingen in de stemming (waaronder depressie en manie), psychose, hallucinaties, paranoia, waanideeën, moorddadige gedachten, agressie, vijandigheid, agitatie, angst en paniek, evenals zelfmoordgedachten, zelfmoordpogingen en voltooide zelfmoord. Sommige patiënten die gestopt zijn met roken kunnen symptomen van nicotineontwenning hebben ervaren, waaronder een depressieve stemming. Depressie, zelden inclusief suïcidale gedachten, is gemeld bij rokers die een poging tot stoppen met roken ondergingen zonder medicatie. Sommige van deze bijwerkingen traden echter op bij patiënten die bupropion gebruikten en bleven roken.

Neuropsychiatrische bijwerkingen traden op bij patiënten zonder en met reeds bestaande psychiatrische aandoeningen; bij sommige patiënten trad verergering van hun psychiatrische aandoeningen op. Observeer patiënten voor het optreden van neuropsychiatrische bijwerkingen. Adviseer patiënten en verzorgers dat de patiënt moet stoppen met het innemen van FORFIVO XL en onmiddellijk contact moet opnemen met een zorgverlener wanneer agitatie, depressieve stemming, of veranderingen in gedrag of denken die niet typisch zijn voor de patiënt worden waargenomen, of wanneer de patiënt suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag ontwikkelt. In veel postmarketinggevallen werd een oplossing van de symptomen gemeld na het staken van bupropion. De zorgverlener dient de ernst van de bijwerkingen en de mate waarin de patiënt baat heeft bij de behandeling te evalueren, en opties te overwegen, waaronder voortzetting van de behandeling onder verscherpte controle, of het staken van de behandeling. In veel postmarketinggevallen werd gemeld dat de symptomen verdwenen na het staken van de behandeling met bupropion. In sommige gevallen bleven de symptomen echter bestaan; daarom moet voortdurende controle en ondersteunende zorg worden verleend totdat de symptomen verdwijnen.

Stuipen

Bupropion kan een aanval veroorzaken. Het risico op een aanval is dosisafhankelijk. Stop FORFIVO XL en start de behandeling niet als de patiënt een aanval krijgt.

Het risico op aanvallen is ook gerelateerd aan patiëntfactoren, klinische situaties en gelijktijdige medicatie die de aanvalsdrempel verlaagt. Overweeg deze risico’s alvorens de behandeling met FORFIVO XL te starten. FORFIVO XL is gecontra-indiceerd bij patiënten met een aanvalsstoornis of aandoeningen die het risico op aanvallen verhogen (bijv. ernstig hoofdletsel, arterioveneuze malformatie, tumor van het centrale zenuwstelsel of infectie van het centrale zenuwstelsel, ernstige beroerte, anorexia nervosa of boulimia, of abrupt stoppen met alcohol, benzodiazepinen, barbituraten en anti-epileptica) . De volgende aandoeningen kunnen ook het risico op aanvallen verhogen: gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de aanvalsdrempel verlagen (bijv. andere bupropionproducten, antipsychotica, tricyclische antidepressiva, theofylline en systemische corticosteroïden), stofwisselingsstoornissen (bijv, hypoglykemie, hyponatriëmie, ernstige leverinsufficiëntie en hypoxie), of gebruik van illegale drugs (bijv. cocaïne) of misbruik of verkeerd gebruik van voorgeschreven geneesmiddelen zoals CNS-stimulerende middelen. Bijkomende predisponerende aandoeningen zijn diabetes mellitus behandeld met orale hypoglykemische geneesmiddelen of insuline, gebruik van anorectische geneesmiddelen, overmatig gebruik van alcohol, gebruik van benzodiazepinen, sedativa/hypnotica, of opiaten.

Voorkomen van epileptische aanvallen bij gebruik van bupropion

Het voorkomen van epileptische aanvallen met bupropion extended-release is niet formeel geëvalueerd in klinische studies. In onderzoeken met bupropionhydrochloride met verlengde afgifte tot 300 mg/dag was de incidentie van aanvallen ongeveer 0,1% (1/1.000 patiënten). In een groot prospectief vervolgonderzoek was de incidentie van aanvallen ongeveer 0,4% (13/3.200 patiënten) met bupropionhydrochloride met directe afgifte in het bereik van 300 tot 450 mg/dag. Aanvullende gegevens die zijn verzameld voor bupropion met onmiddellijke afgifte suggereren dat de geschatte incidentie van aanvallen bijna vertienvoudigt tussen 450 en 600 mg/dag. De dosis van 600 mg is tweemaal de gebruikelijke dosis voor volwassenen en één en een derde van de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis (450 mg) van FORFIVO XL. Deze onevenredige toename van de incidentie van aanvallen bij verhoging van de dosis noopt tot voorzichtigheid bij de dosering.

Hypertensie

Behandeling met FORFIVO XL kan leiden tot verhoogde bloeddruk en hypertensie. Beoordeel de bloeddruk voordat de behandeling met FORFIVO XL wordt gestart, en controleer regelmatig tijdens de behandeling. Het risico op hypertensie is verhoogd indien FORFIVO XL gelijktijdig wordt gebruikt met MAO-remmers of andere geneesmiddelen die de dopaminerge of noradrenerge activiteit verhogen.

Gegevens van een vergelijkend onderzoek naar de “sustained-release” formulering van bupropionhydrochloride, nicotine transdermaal systeem (NTS), de combinatie van “sustained-release” bupropionhydrochloride plus NTS, en placebo als hulpmiddel bij het stoppen met roken, suggereren een hogere incidentie van behandelings-emergente hypertensie bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van “sustained-release” bupropionhydrochloride en NTS. In dit onderzoek had 6,1% van de proefpersonen die werden behandeld met de combinatie van “sustained-release” bupropion en NTS “treatment-emergent” hypertensie, vergeleken met respectievelijk 2,5%, 1,6% en 3,1% van de proefpersonen die werden behandeld met “sustained-release” bupropion, NTS, en placebo. De meerderheid van deze proefpersonen had aanwijzingen van reeds bestaande hypertensie. Bij drie proefpersonen (1,2%) die werden behandeld met de combinatie van “sustained-release” bupropion en NTS en bij één proefpersoon (0,4%) die werd behandeld met NTS werd de studiemedicatie gestaakt vanwege hypertensie, vergeleken met geen van de proefpersonen die werden behandeld met “sustained-release” bupropion of placebo. Monitoring van de bloeddruk wordt aanbevolen bij patiënten die de combinatie van bupropion en nicotinevervangende middelen krijgen.

In een klinisch onderzoek naar bupropion immediate-release bij MDD-patiënten met stabiel congestief hartfalen (N = 36), werd bupropion geassocieerd met een verergering van reeds bestaande hypertensie bij 2 patiënten, wat leidde tot het staken van de bupropionbehandeling. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die de veiligheid van bupropion beoordelen bij patiënten met een recente voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele hartziekte.

Activatie van manie/hypomanie

Behandeling met antidepressiva kan een manische, gemengde of hypomane manische episode doen neerslaan. Het risico lijkt verhoogd te zijn bij patiënten met een bipolaire stoornis of die risicofactoren hebben voor een bipolaire stoornis. Screen patiënten vóór het starten van FORFIVO XL op een voorgeschiedenis van bipolaire stoornis en de aanwezigheid van risicofactoren voor bipolaire stoornis (bijv. familiegeschiedenis van bipolaire stoornis, zelfmoord of depressie). FORFIVO XL is niet goedgekeurd voor de behandeling van bipolaire depressie.

Psychose en andere neuropsychiatrische reacties

Depressieve patiënten behandeld met bupropion hebben een verscheidenheid aan neuropsychiatrische tekenen en symptomen gehad, waaronder wanen, hallucinaties, psychose, concentratiestoornissen, paranoia, en verwardheid. Sommige van deze patiënten hadden een diagnose van bipolaire stoornis. In sommige gevallen verdwenen deze symptomen na dosisverlaging en/of het staken van de behandeling. Stop met FORFIVO XL als deze reacties optreden.

Angle-closure Glaucoom

Angle-closure Glaucoom: De pupilverwijding die optreedt na gebruik van veel antidepressiva, waaronder FORFIVO XL, kan een hoekafsluitingsaanval uitlokken bij een patiënt met anatomisch nauwe hoeken die geen patent iridectomie heeft.

overgevoeligheidsreacties

Anafylactoïde/anafylactische reacties zijn opgetreden tijdens klinische proeven met bupropion. De reacties werden gekenmerkt door symptomen zoals pruritus, urticaria, angio-oedeem en dyspneu, die medische behandeling vereisten. Daarnaast zijn er zeldzame, spontane postmarketing meldingen geweest van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, en anafylactische shock in verband met bupropion. Instrueer patiënten om te stoppen met FORFIVO XL en een zorgverlener te raadplegen indien zij een allergische of anafylactoïde/anafylactische reactie ontwikkelen (bijv, huiduitslag, pruritus, netelroos, pijn op de borst, oedeem en kortademigheid) tijdens de behandeling.

Er zijn meldingen van artralgie, myalgie, koorts met huiduitslag, en andere symptomen van serumziekte die wijzen op vertraagde overgevoeligheid.

Patient Counseling Information

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (Medication Guide) te lezen.

Informeer patiënten, hun familie en hun verzorgers over de voordelen en risico’s van de behandeling met FORFIVO XL en begeleid hen bij het juiste gebruik ervan.

Een medicatiewijzer voor patiënten over “Antidepressiva, depressie en andere ernstige psychische aandoeningen, en suïcidale gedachten of handelingen”, “Stoppen met roken, stoppen-met-roken-medicijnen, veranderingen in denken en gedrag, depressie, en suïcidale gedachten of handelingen” en “Welke andere belangrijke informatie moet ik weten over FORFIVO XL” is beschikbaar voor FORFIVO XL. Instrueer patiënten, hun familie en hun verzorgers om de medicatiewijzer te lezen en help hen bij het begrijpen van de inhoud. Patiënten dienen in de gelegenheid te worden gesteld om de inhoud van de medicatiebijsluiter te bespreken en om antwoorden te krijgen op eventuele vragen. De volledige tekst van de Geneesmiddelenwijzer is achterin dit document afgedrukt.

Adviseer patiënten over de volgende zaken en waarschuw hun voorschrijver als deze zich voordoen tijdens het gebruik van FORFIVO XL.

Suicidale gedachten en gedragingen

Instrueer patiënten, hun familie en/of verzorgers alert te zijn op het ontstaan van angst, agitatie, paniekaanvallen, slapeloosheid, prikkelbaarheid, vijandigheid, agressiviteit, impulsiviteit, akathisia (psychomotorische rusteloosheid), hypomanie, manie, andere ongewone veranderingen in gedrag, verergering van depressie en suïcidale gedachten, vooral in het begin van de behandeling met antidepressiva en wanneer de dosis naar boven of beneden wordt bijgesteld. Adviseer familieleden en verzorgers van patiënten om dagelijks te letten op het optreden van dergelijke symptomen, aangezien veranderingen abrupt kunnen zijn. Dergelijke symptomen dienen te worden gemeld aan de voorschrijver van de patiënt of aan de gezondheidsdeskundige, vooral als ze ernstig zijn, plotseling optreden of geen deel uitmaakten van de huidige symptomen van de patiënt. Symptomen zoals deze kunnen in verband worden gebracht met een verhoogd risico op suïcidaal denken en gedrag en wijzen op de noodzaak van zeer nauwlettend toezicht en mogelijk wijzigingen in de medicatie.

Neuropsychiatrische bijwerkingen en suïciderisico bij stoppen met roken behandeling

Hoewel FORFIVO XL niet is geïndiceerd voor de behandeling van stoppen met roken, bevat het dezelfde werkzame stof als ZYBAN dat voor dit gebruik is goedgekeurd. Informeer patiënten dat sommige patiënten stemmingsveranderingen (waaronder depressie en manie), psychose, hallucinaties, paranoia, waanideeën, moordgedachten, agressie, vijandigheid, agitatie, angst en paniek, evenals suïcidale gedachten en zelfmoord hebben ervaren bij pogingen om te stoppen met roken terwijl ze bupropion gebruikten. Instrueer patiënten om te stoppen met FORFIVO XL en contact op te nemen met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als zij dergelijke symptomen ervaren.

Erge Allergische Reacties

Leer patiënten over de symptomen van overgevoeligheid en om te stoppen met FORFIVO XL als zij een ernstige allergische reactie vertonen.

Stuipen

Instrueer patiënten om te stoppen en niet opnieuw te beginnen met FORFIVO XL als zij een aanval krijgen tijdens de behandeling. Adviseer patiënten dat het overmatig gebruik of het abrupt staken van alcohol, benzodiazepinen, anti-epileptica of sedativa/hypnotica het risico op een aanval kan verhogen. Adviseer patiënten het gebruik van alcohol te vermijden.

Angle-closure Glaucoom

Patiënten dienen te worden geadviseerd dat het innemen van FORFIVO XL milde pupilverwijding kan veroorzaken, wat bij vatbare personen kan leiden tot een episode van angle-closure glaucoom. Reeds bestaand glaucoom is bijna altijd open-hoekglaucoom omdat hoeksluitglaucoom, wanneer gediagnosticeerd, definitief kan worden behandeld met iridectomie. Open-hoekglaucoom is geen risicofactor voor hoekomsluitingsglaucoom. Patiënten kunnen zich laten onderzoeken om te bepalen of zij vatbaar zijn voor hoeksluiting, en een profylactische ingreep ondergaan (bijv, iridectomie), als zij vatbaar zijn.

Bupropion-bevattende producten

Leer patiënten dat FORFIVO XL hetzelfde werkzame bestanddeel (bupropion) bevat als ZYBAN, dat wordt gebruikt als hulpmiddel bij de behandeling van stoppen met roken, en dat FORFIVO XL niet mag worden gebruikt in combinatie met ZYBAN of andere geneesmiddelen die bupropionhydrochloride bevatten (zoals WELLBUTRIN XL, de “extended-release” formulering; WELLBUTRIN SR®, de formulering met verlengde afgifte; WELLBUTRIN®, de formulering met onmiddellijke afgifte; en APLENZIN®, een formulering van bupropionhydrobromide). Daarnaast zijn er een aantal generieke bupropionhydrochloride producten voor de immediate-, sustained-, en extended-release formuleringen.

Potentieel voor cognitieve en motorische stoornissen

Adviseer patiënten dat elk CNS-actief geneesmiddel zoals FORFIVO XL tabletten hun vermogen kan aantasten om taken uit te voeren waarvoor beoordelingsvermogen of motorische en cognitieve vaardigheden nodig zijn. Adviseer patiënten dat zij, totdat zij er redelijk zeker van zijn dat FORFIVO XL tabletten hun prestaties niet nadelig beïnvloeden, zich dienen te onthouden van het besturen van een auto of het bedienen van complexe, gevaarlijke machines. Behandeling met FORFIVO XL kan leiden tot verminderde alcoholtolerantie.

Gelijktijdige medicatie

Raadpleeg patiënten aan om hun zorgverlener op de hoogte te stellen als zij geneesmiddelen op recept of vrij verkrijgbare geneesmiddelen gebruiken of van plan zijn te gebruiken, omdat FORFIVO XL tabletten en andere geneesmiddelen elkaars metabolisme kunnen beïnvloeden.

zwangerschap

Adviseer patiënten hun arts op de hoogte te stellen indien zij zwanger worden of van plan zijn zwanger te worden tijdens de behandeling met FORFIVO XL. Adviseer patiënten dat er een zwangerschapsblootstellingsregister is dat zwangerschapsuitkomsten controleert bij vrouwen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan FORFIVO XL.

Toedieningsinformatie

Instrueer patiënten om FORFIVO XL tabletten heel door te slikken zodat de afgiftesnelheid niet wordt veranderd. Instrueer patiënten dat FORFIVO XL tabletten niet gekauwd, verdeeld of vergruisd mogen worden. FORFIVO XL mag met of zonder voedsel worden ingenomen.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid

Er zijn levenslange carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij ratten en muizen met doses tot respectievelijk 300 en 150 mg/kg/dag bupropionhydrochloride. Deze doses zijn respectievelijk ongeveer 7 en 2 maal de MRHD, op mg/m²-basis. In de studie met ratten was er een toename van nodulaire proliferatieve laesies van de lever bij doses van 100 tot 300 mg/kg/dag bupropionhydrochloride (ongeveer 2 tot 7 maal de MRHD op mg/m²-basis); lagere doses werden niet getest. De vraag of dergelijke laesies al dan niet voorlopers van leverneoplasma’s kunnen zijn, is momenteel nog niet beantwoord. Soortgelijke leverlaesies werden niet waargenomen in het onderzoek met muizen, en in geen van beide onderzoeken werd een toename van kwaadaardige tumoren van de lever en andere organen waargenomen.

Bupropion veroorzaakte een positieve reactie (2 tot 3 maal de mutatiesnelheid van de controle) in 2 van 5 stammen in één Ames bacteriële mutageniteitstest, maar was negatief in een andere. Bupropion veroorzaakte een toename van chromosoomafwijkingen in 1 van de 3 in vivo cytogenetische beenmergonderzoeken bij ratten.

Een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten met doses tot 300 mg/kg/dag leverde geen aanwijzingen op voor verminderde vruchtbaarheid.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Register voor Zwangerschapsblootstelling

Er bestaat een register voor Zwangerschapsblootstelling dat de zwangerschapsuitkomsten bijhoudt bij vrouwen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan antidepressiva. Zorgverleners worden aangemoedigd om patiënten te registreren door te bellen naar het National Pregnancy Registry for Antidepressants op 1-844-405-6185 of door online te gaan naar https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.

Risicosamenvatting

Gegevens uit epidemiologische studies van zwangere vrouwen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan bupropion hebben over het algemeen geen verhoogd risico op aangeboren misvormingen vastgesteld (zie Gegevens). Er zijn risico’s voor de moeder verbonden aan onbehandelde depressie (zie Klinische overwegingen). Wanneer bupropion tijdens de organogenese aan zwangere ratten werd toegediend, waren er geen aanwijzingen voor foetale misvormingen bij doses tot ongeveer 10 maal de maximale aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van 450 mg/dag. Bij toediening aan zwangere konijnen tijdens de organogenese werden niet-dosisgerelateerde toenames in de incidentie van foetale misvormingen en skeletafwijkingen waargenomen bij doses die ongeveer gelijk waren aan de MRHD en hoger. Verminderde foetale gewichten werden waargenomen bij doses tweemaal de MRHD en hoger (zie Gegevens).

Het geschatte achtergrondrisico voor belangrijke geboorteafwijkingen en miskramen is onbekend voor de aangegeven populatie. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, miskramen of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Clinical Considerations

Disease-Associated Maternal And/Or Embryo/Fetal Risk

Een prospectieve, longitudinale studie volgde 201 zwangere vrouwen met een voorgeschiedenis van een depressieve stoornis die euthym waren en antidepressiva gebruikten tijdens de zwangerschap aan het begin van de zwangerschap. De vrouwen die tijdens de zwangerschap stopten met antidepressiva hadden een grotere kans op een terugval in depressie dan vrouwen die doorgingen met antidepressiva. Overweeg de risico’s voor de moeder van een onbehandelde depressie en de mogelijke effecten op de foetus bij het staken of veranderen van de behandeling met antidepressiva tijdens de zwangerschap en postpartum.

Gegevens

Menselijke gegevens

Gegevens van het internationale bupropion-zwangerschapsregister (675 blootstellingen in het eerste trimester) en een retrospectieve cohortstudie met gebruikmaking van de database van United Healthcare (1.213 blootstellingen in het eerste trimester) lieten over het geheel genomen geen verhoogd risico op misvormingen zien. Het register was niet ontworpen of aangedreven om specifieke defecten te evalueren, maar suggereerde een mogelijke toename van cardiale misvormingen.

Er is geen verhoogd risico op cardiovasculaire misvormingen in het algemeen waargenomen na blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester. Het prospectief waargenomen percentage cardiovasculaire misvormingen in zwangerschappen met blootstelling aan bupropion in het eerste trimester uit het internationale zwangerschapsregister was 1,3% (9 cardiovasculaire misvormingen/675 blootstelling aan bupropion door de moeder in het eerste trimester), wat vergelijkbaar is met het achtergrondpercentage van cardiovasculaire misvormingen (ongeveer 1%). Gegevens uit de United Healthcare-database, die een beperkt aantal blootgestelde gevallen met cardiovasculaire malformaties bevat, en een case-gecontroleerde studie (6 853 zuigelingen met cardiovasculaire malformaties en 5 753 met niet-cardiovasculaire malformaties) van de National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) toonden geen verhoogd risico op cardiovasculaire malformaties in het algemeen na blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester.

Studiebevindingen over blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester en het risico op linker ventrikel outflow tract obstruction (LVOTO) zijn inconsistent en laten geen conclusies toe over een mogelijk verband. De United Healthcare database had onvoldoende power om deze associatie te evalueren; de NBDPS vond een verhoogd risico voor LVOTO (N = 10; aangepaste odds ratio (OR) = 2,6; 95% CI: 1,2, 5,7) en de Slone Epidemiology case-control studie vond geen verhoogd risico voor LVOTO.

Studiebevindingen over blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester en risico voor ventriculair septaal defect (VSD) zijn inconsistent en laten geen conclusies toe met betrekking tot een mogelijke associatie met drugs. De Slone Epidemiology studie vond een verhoogd risico voor VSD na blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester van de moeder (N = 17; aangepaste OR = 2,5; 95% CI: 1,3, 5,0) maar vond geen verhoogd risico voor andere onderzochte cardiovasculaire misvormingen (inclusief LVOTO zoals hierboven). De NBDPS en United Healthcare database studie vonden geen associatie tussen blootstelling aan bupropion tijdens het eerste trimester van de moeder en VSD. Voor de bevindingen van LVOTO en VSD werden de studies beperkt door het kleine aantal blootgestelde gevallen, inconsistente bevindingen tussen de studies, en de mogelijkheid van toevallige bevindingen uit meervoudige vergelijkingen in case-control studies.

Diergegevens

In studies uitgevoerd bij zwangere ratten en konijnen, werd bupropion oraal toegediend tijdens de periode van organogenese in doses tot 450 en 150 mg/kg/dag, respectievelijk (ongeveer 10 en 6 keer de MRHD, respectievelijk op een mg/m² basis). Er waren geen aanwijzingen voor foetale misvormingen bij ratten. Bij toediening aan zwangere konijnen tijdens de organogenese werden bij de laagste geteste dosis (25 mg/kg/dag, ongeveer gelijk aan de MRHD op mg/m²-basis) en hoger niet-dosisgerelateerde toenames in de incidentie van misvormingen bij de foetus en afwijkingen van het skelet waargenomen. Verminderde foetale gewichten werden waargenomen bij doses van 50 mg/kg/dag (ongeveer 2 maal de MRHD op mg/m²-basis) en hoger. Er werd geen maternale toxiciteit waargenomen bij doses van 50 mg/kg/dag of minder.

In een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek had bupropion, oraal toegediend aan zwangere ratten in doses tot 150 mg/kg/dag (ongeveer 3 maal de MRHD op mg/m²-basis), vanaf de embryonale implantatie tot en met de lactatie geen effect op de groei of ontwikkeling van de pup.

Lactatie

Risicosamenvatting

Gegevens uit gepubliceerde literatuur melden de aanwezigheid van bupropion en zijn metabolieten in humane melk (zie Gegevens). Er zijn geen gegevens over de effecten van bupropion of metabolieten daarvan op de melkproductie. Beperkte gegevens uit postmarketingrapporten hebben geen duidelijk verband aangetoond van bijwerkingen bij de zuigeling die borstvoeding krijgt. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan FORFIVO XL en de mogelijke nadelige effecten van FORFIVO XL of van de onderliggende aandoening van de moeder op het kind dat borstvoeding krijgt.

Gegevens

In een lactatieonderzoek bij tien vrouwen werden niveaus van oraal toegediende bupropion en zijn actieve metabolieten gemeten in tot expressie gebrachte melk. De gemiddelde dagelijkse blootstelling van zuigelingen (uitgaande van 150 ml/kg dagelijkse consumptie) aan bupropion en de actieve metabolieten ervan bedroeg 2% van de voor het gewicht van de moeder gecorrigeerde dosis. In postmarketingrapporten zijn toevallen beschreven bij zuigelingen die borstvoeding kregen. Het verband tussen blootstelling aan bupropion en deze toevallen is onduidelijk.

Pediatrisch gebruik

Veiligheid en werkzaamheid bij de pediatrische populatie zijn niet vastgesteld. Wanneer u het gebruik van FORFIVO XL bij een kind of adolescent overweegt, moet u de potentiële risico’s afwegen tegen de klinische noodzaak.

Geriatrisch gebruik

Van de ongeveer 6000 patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met bupropionhydrochloride tabletten met verlengde afgifte (onderzoeken naar depressie en stoppen met roken), waren er 275 ≥ 65 jaar oud en 47 ≥ 75 jaar oud. Daarnaast namen enkele honderden patiënten ≥ 65 jaar deel aan klinische onderzoeken met de directe-afgifteformulering van bupropionhydrochloride (depressiestudies). Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen. Uit gerapporteerde klinische ervaring zijn geen verschillen in reacties tussen ouderen en jongere patiënten gebleken, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Bupropion wordt in de lever uitgebreid gemetaboliseerd tot actieve metabolieten, die verder worden gemetaboliseerd en uitgescheiden door de nieren. Het risico van bijwerkingen kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, kan het nodig zijn om deze factor in overweging te nemen bij de doseringskeuze; het kan nuttig zijn om de nierfunctie te controleren.

Renale stoornis

Omdat er geen lagere sterkte is voor FORFIVO XL, wordt FORFIVO XL niet aanbevolen bij patiënten met een nierfunctiestoornis .

Hepatische stoornis

Omdat er geen lagere sterkte is voor FORFIVO XL, wordt FORFIVO XL niet aanbevolen bij patiënten met een leverfunctiestoornis .