Folate Deficiency

Frequency

United States

De huidige standaard is dat een serum folaat gehalte van minder dan 3 ng/mL en een rode bloedcel (RBC) folaat gehalte van minder dan 140 ng/mL een individu op een hoog risico van folaat deficiëntie zet. De RBC folaatspiegel geeft over het algemeen foliumzuur aan dat in het lichaam is opgeslagen, terwijl de serum folaatspiegel de neiging heeft om acute veranderingen in de foliumzuurinname weer te geven.

Gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 geven aan dat de prevalentie van lage serum folaatconcentraties (< 6,8 nmol/L) is gedaald van 16% vóór verrijking met PMG tot 0,5% na verrijking met PMG. Bij ouderen nam de prevalentie van hoge serum foliumzuur concentraties (>45.3 nmol/L) toe van 7% vóór verrijking tot 38% na verrijking.

Na de eerste NHANES-studies werd aan proefpersonen in het cohort 2003-2006 gevraagd naar hun dagelijkse supplementgebruik om hun totale dagelijkse inname van foliumzuur beter te kunnen kwantificeren. Er werd ontdekt dat 34,5% van de deelnemers supplementen met foliumzuur gebruikten. Bepaalde groepen gebruikten te veel foliumzuur, terwijl andere groepen nog steeds te weinig foliumzuur binnenkregen. De deelnemers in de leeftijd van 51-70 jaar namen de hoogste doses foliumzuur (combinatie van voeding en supplement), waarbij 5% boven de toegestane bovengrens van inname uitkwam. Twee groepen hadden de meeste kans op een inadequate foliumzuurinname (onder de aanbevolen hoeveelheid): vrouwen in de vruchtbare leeftijd (17-19%) en zwarte vrouwen zonder geslachtsgemeenschap (23%). De auteurs van de studie concludeerden dat inspanningen moeten worden gedaan om zowel te controleren op over-suppletie in bepaalde groepen als om meer suppletie te richten op de groepen met een risico op een tekort.

Verschillende studies hebben aangetoond dat hoge doses foliumzuur het risico op kanker kunnen verhogen. In het bijzonder zijn verhoogde risico’s op prostaat- en colorectale kanker vastgesteld. Ondanks experimenteel bewijs dat suggereert dat het risico op borstkanker toeneemt, bleek uit een vergelijking van 2.491 gevallen van borstkanker individueel gematcht met 2.521 controles in het European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) echter dat plasmaniveaus van foliumzuur niet significant geassocieerd waren met het totale risico op borstkanker.

Het is bijzonder verontrustend dat de groepen die te veel foliumzuur suppleren tot de hoogste risicogroepen behoren voor het versnellen van de groei van kwaadaardigheid door overmatig gebruik van foliumzuur, terwijl velen in de groepen die te weinig foliumzuur suppleren vrouwen zijn die voordelen van foliumzuur suppletie zouden kunnen hebben voor een zich ontwikkelende foetus. Het is duidelijk dat foliumzuursuppletie een belangrijk onderwerp blijft voor de eerstelijns gezondheidszorg en de volksgezondheid.

Internationaal

Bijna elk land op het westelijk halfrond heeft verplichte verrijking met foliumzuur van meel, en de meeste Europese landen hebben een beleid dat foliumzuursuppletie aanbeveelt voorafgaand aan de conceptie en gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap. Verrijking van meel met foliumzuur blijkt te leiden tot een aanzienlijke verbetering van de foliumzuurstatus onder vrouwen in de reproductieve leeftijd, in gebieden waar een tekort aan foliumzuur hoog is.

Casey et al onderzochten de effecten gedurende 1 jaar van een gratis wekelijkse supplementatie met ijzer-foliumzuur en een ontwormingsprogramma bij 52.000 Vietnamese vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De onderzoekers verzamelden demografische gegevens en bloed- en ontlastingmonsters op de basislijn en op 3 en 12 maanden na de implementatie van het programma.

De bevindingen omvatten een gemiddelde Hb-verhoging van 9,6 g/L (P< 0,001) en een vermindering van de aanwezigheid van bloedarmoede van 37,5% van de vrouwen op de basislijn tot 19,3% op 12 maanden. IJzergebrek werd ook verminderd, van 22,8% bij aanvang tot 9,3% na 12 maanden, evenals haakworminfectie (76,2% bij aanvang tot 23,0%) in dezelfde periode.

Mortaliteit/Morbiditeit

Hematologische manifestaties

Folaatdeficiëntie kan anemie veroorzaken. De presentatie bestaat meestal uit macrocytose en gehypersegmenteerde polymorfonucleaire leukocyten (PMN’s). Meer gedetailleerde laboratoriumbevindingen worden besproken in de sectie Workup.

De anemie vordert gewoonlijk gedurende enkele maanden, en de patiënt geeft meestal geen symptomen als zodanig totdat het hematocrietniveau minder dan 20% bereikt. Op dat moment kunnen symptomen optreden als zwakte, vermoeidheid, concentratieproblemen, prikkelbaarheid, hoofdpijn, hartkloppingen en kortademigheid. Bovendien kan zich hartfalen ontwikkelen als gevolg van een hoge hartproductie ter compensatie van de verminderde weefseloxygenatie. Angina pectoris kan optreden bij personen met een predispositie als gevolg van een verhoogde belasting van het hart. Tachycardie, posturale hypotensie en melkzuurose zijn andere veel voorkomende verschijnselen.

Minder vaak komen ook neutropenie en trombocytopenie voor, hoewel deze gewoonlijk niet zo ernstig zijn als de anemie. In zeldzame gevallen kan het absolute aantal neutrofielen dalen tot onder 1000/mL en het aantal bloedplaatjes tot onder 50.000/mL.

Verhoogd serumhomocysteïne en atherosclerose

Folaat in de 5-methyl THFA-vorm is een cosubstraat dat methioninesynthase nodig heeft bij de omzetting van homocysteïne naar methionine. Als gevolg hiervan stapelt homocysteïne zich op in het scenario van foliumzuurtekort. Verschillende recente klinische studies hebben aangetoond dat milde tot matige hyperhomocystinemie sterk geassocieerd is met atherosclerotische vaatziekten, zoals coronaire hartziekte (CAD) en beroerte. In dit geval wordt milde hyperhomocystinemie gedefinieerd als een totale plasmaconcentratie van 15-25 mmol/L en matige hyperhomocystinemie wordt gedefinieerd als 26-50 mmol/L.

Genest et al ontdekten dat een groep van 170 mannen met vroegtijdige coronaire hartziekte een significant hoger gemiddeld homocysteïnegehalte had (13,7 ± 6,4). In een ander onderzoek ontdekten Coull et al dat bij 99 patiënten met een beroerte of een voorbijgaande ischemische aanval (TIA), ongeveer een derde een verhoogd homocysteïnegehalte had.

Een verhoogd homocysteïnegehalte zou als een atherogene factor kunnen werken door een stabiele plaque om te zetten in een instabiele, potentieel occlusieve, laesie. Wang et al vonden dat bij patiënten met acute coronaire syndromen de niveaus van homocysteïne en monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) significant hoger waren. MCP-1 is een chemokine dat wordt gekenmerkt door het vermogen om migratie en activering van monocyten te induceren en kan daarom bijdragen tot de pathogenese van CAD. Van homocysteïne wordt aangenomen dat het via meerdere mechanismen atherogene en protrombotische eigenschappen heeft.

Bokhari et al vonden dat bij patiënten met CAD het homocysteïnegehalte onafhankelijk correleert met de linker ventriculaire systolische functie. Het mechanisme is onbekend, maar het kan te wijten zijn aan een direct toxisch effect van homocysteïne op de myocardiale functie, los van het effect op coronaire atherosclerose.

Hoewel meerdere observationele studies een positief verband hebben gevonden tussen verhoogde plasma homocysteïne niveaus en een verhoogd risico op atherosclerose, hebben gerandomiseerde trials het nut van een homocysteïne-verlagende therapie voor andere uitkomsten dan beroerte niet kunnen aantonen. In de Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 studie verminderden supplementen met een combinatie van foliumzuur en de vitamines B-6 en B-12 niet het risico van belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met vaatziekten. Ook in het onderzoek van Bonaa et al. verlaagde behandeling met B-vitaminen niet het risico van terugkerende hart- en vaatziekten na een acuut myocardinfarct.

Hoewel het risico op cardiale complicaties niet werd verminderd bij correctie van hyperhomocysteïnemie door suppletie, hebben verschillende studies een vermindering van beroerte door suppletie gedocumenteerd. Twee meta-analyses toonden een statistisch significante vermindering van het risico op beroertes aan met suppletie van foliumzuur in lage doses (0,4-0,8 mg foliumzuur per dag).

Verzwangerschapscomplicaties

Mogelijke zwangerschapscomplicaties secundair aan de foliumzuurstatus van de moeder kunnen spontane abortus, abruptheid van de placenta, aangeboren misvormingen (bijv. neurale buisdefecten) en ernstige taalachterstand bij het nageslacht zijn. In een literatuuroverzicht onderzochten Ray et al 8 studies die een verband aantoonden tussen hyperhomocystinemie en placenta-abruptie/infarct. Een tekort aan foliumzuur was ook een risicofactor voor placenta-abruptie/infarct, hoewel minder statistisch significant.

Verschillende observationele en gecontroleerde trials hebben aangetoond dat neurale buisdefecten met 80% of meer kunnen worden verminderd wanneer met foliumzuursuppletie wordt begonnen vóór de conceptie. In landen als de Verenigde Staten en Canada is het beleid van wijdverbreide verrijking van meel met foliumzuur doeltreffend gebleken bij het terugdringen van het aantal neuraalbuisdefecten.

Hoewel het exacte mechanisme niet wordt begrepen, kan een relatief foliumzuurtekort een onderliggende genetische aanleg voor neuraalbuisdefecten verergeren.

In een prospectieve observationele studie in Noorwegen, waar voedsel niet wordt verrijkt met foliumzuur, werd het ontbreken van suppletie met foliumzuur van 4 weken voor tot 8 weken na de conceptie geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige taalachterstand bij het kind op de leeftijd van 3 jaar. Er werd geen verband gerapporteerd tussen foliumzuursuppletie en grove motoriek.

In een recenter Noors prospectief cohortonderzoek werd het gebruik van supplementair foliumzuur door de moeder voor en tijdens de zwangerschap opnieuw onderzocht en werd een verband aangetoond tussen autisme bij kinderen en het ontbreken van suppletie. Er was geen verband tussen foliumzuursuppletie door de moeder en het syndroom van Asperger of een niet anderszins gespecificeerde pervasieve ontwikkelingsstoornis bij kinderen.

Effecten op carcinogenen

Verlaagde foliumzuurstatus is historisch in verband gebracht met verhoogde carcinogenese. Nog in 2002 haalden auteurs epidemiologische en laboratoriumgegevens aan die aantoonden dat de inname van foliumzuur omgekeerd evenredig was met het risico op kanker van de dikke darm. De voorgestelde mechanismen waardoor een tekort aan foliumzuur leidde tot verhoogde carcinogenese waren onder andere chromosomale breuken als gevolg van massale incorporatie van uracil in menselijk DNA. en DNA-strengbreuken en hypomethylering binnen het P53-gen.

Meer recent heeft een aantal studies aangetoond dat foliumzuursuppletie het risico op kanker daadwerkelijk kan verhogen.

Een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie uit 1994-2004 waarin het gebruik van foliumzuur voor de preventie van colorectale adenomen werd onderzocht, toonde niet alleen aan dat foliumzuursuppletie het risico op colorectale adenomen niet verminderde, maar suggereerde ook dat deze suppletie het risico op colorectale neoplasie kan verhogen. Deze studie toonde aan dat foliumzuursuppletie het risico op het hebben van 3 of meer adenomen verhoogt.

Vóór deze studie hadden de auteurs een stijging van het aantal colorectale carcinomen in de Verenigde Staten en Canada in de jaren 1990 waargenomen, die in de tijd gerelateerd was aan de invoering van het verplichte foliumzuursuppletie overheidsbeleid. Zij veronderstelden dat de toevoeging van foliumzuursupplementen aan Amerikaanse en Canadese diëten ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk was voor de stijging van colorectale kankers.

Dergelijke conclusies werden getrokken door auteurs die een stijging van het aantal gevallen van colorectale kanker bestudeerden na een verrijkingsprogramma met foliumzuur in Chili. Foliumzuursuppletie is ook betrokken bij de ontwikkeling van prostaatkanker, en biochemische onderzoekers hebben aangetoond dat verhoging van het foliumzuurgehalte leidde tot dosis-afhankelijke down-regulatie van tumoronderdrukkende genen bij borstkanker.

Bij patiënten met inflammatoire darmziekten kan suppletie met foliumzuur echter het risico op colorectale kanker verminderen. Een systematische review en meta-analyse van 10 studies die rapporteerden over 4517 patiënten vond een algemeen beschermend effect voor foliumzuursuppletie op de ontwikkeling van colorectale kanker in deze populatie, met een gepoolde hazard ratio van 0,58 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,37-0,80).

De discussie over de veiligheid van wijdverbreide foliumzuursuppletie zal in de medische literatuur de komende jaren zeker doorgaan. Er moet voor worden gezorgd dat mensen niet meer foliumzuur binnenkrijgen dan wordt aanbevolen, en er moet speciale aandacht worden besteed aan patiënten met een voorgeschiedenis van colorectale adenomen en patiënten met een hoog risico op kanker.

Effecten op de cognitieve functie

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een verhoogd homocysteïnegehalte correleert met cognitieve achteruitgang. In de klassieke studie van Herbert, waarin een menselijke proefpersoon (hijzelf) een foliumzuurtekort opliep door dieetbeperking, merkte hij op dat binnen 4-5 maanden CNS-effecten optraden, waaronder prikkelbaarheid, vergeetachtigheid, en progressieve slapeloosheid. Interessant is dat alle symptomen van het CZS binnen 48 uur verdwenen waren na orale inname van foliumzuur.

Een laag foliumzuurgehalte en een hoog homocysteïnegehalte zijn een risicofactor voor cognitieve achteruitgang bij goed functionerende oudere volwassenen en een hoog homocysteïnegehalte is een onafhankelijke voorspeller van cognitieve stoornissen bij langdurig verblijvende geriatrische patiënten.

Mechanistisch gezien stelt de huidige theorie voor dat foliumzuur essentieel is voor de synthese van S- adenosylmethionine, dat betrokken is bij talrijke methyleringsreacties. Dit methyleringsproces staat centraal in de biochemische basis van goed neuropsychiatrisch functioneren.

Ondanks de associatie van een hoog homocysteïnegehalte en een slechte cognitieve functie, werd een homocysteïneverlagende therapie met suppletie met vitamine B-12 en B-6 niet geassocieerd met verbeterde cognitieve prestaties na twee jaar in een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek bij gezonde oudere volwassenen met een verhoogd homocysteïnegehalte.

Sekse- en leeftijdsgerelateerde demografische gegevens

Zwangere vrouwen lopen een hoger risico op het ontwikkelen van een foliumzuurdeficiëntie vanwege een verhoogde behoefte.

Bepaalde ouderen kunnen ook vatbaarder zijn voor een foliumzuurdeficiëntie, als gevolg van hun aanleg voor mentale statusveranderingen, sociaal isolement, lage inname van bladgroenten en fruit, ondervoeding, en comorbide medische aandoeningen. Het grootste risico lijkt te bestaan onder bevolkingsgroepen met een laag inkomen en geïnstitutionaliseerde ouderen; het risico is lager onder de vrij levende oudere bevolking. Analyse van het NHANES-cohort van 2003-2006 toonde in feite aan dat volwassenen ouder dan 50 jaar de meeste kans hebben op oversupplementatie met foliumzuur als gevolg van de consumptie van zowel verrijkte voedingsmiddelen als supplementen die foliumzuur bevatten.

Een studie van 2922 kinderen in een cohortonderzoek op bevolkingsniveau toonde een verband aan tussen een vroege hoge inname van foliumzuur en een lager lichaamsgewicht en lagere body mass index (BMI). Dit moet verder worden onderzocht.