Flavivirus

BESCHRIJVING VAN EVENEMENT

Flavivirussen behoren tot de familie van de arbovirussen. Er zijn meer dan 60 van deze virussen bekend die over de hele wereld voorkomen. Deze virussen hebben een aantal gemeenschappelijke kenmerken. De meeste zijn 40 tot 50 nm in diameter en zijn omhulde, positieve-sense, enkelstrengs ribonucleïnezuur (RNA) virussen die worden overgedragen door geleedpotigen, met name muggen en teken.1 Klinisch kunnen deze virussen hemorragische koortsen en encefalitis veroorzaken. In dit hoofdstuk ligt de nadruk op de virussen die hemorragische koorts veroorzaken: gele koorts, Kyasanur-woudziekte, Omsk hemorragische koorts, en knokkelkoorts. Deze virussen kunnen in ieder geval worden verwerkt tot biologische wapens.

Het moet duidelijk zijn dat deze infecties in de natuurlijke omgeving een breed spectrum van presentatie hebben: van mild tot ernstig. Vanuit klinisch oogpunt kunnen deze virussen zich op soortgelijke wijze presenteren met onder meer koorts, vaak bifasisch, relatieve bradycardie, hypotensie, bloedingsdiathese, petechiën, epistaxis, hemoptoë, hematemesis, melena, hematochezia en hematurie. Laboratoriumbevindingen kunnen leukopenie, trombocytopenie, hemoconcentratie, verhoogde leverfunctietests en verlengde bloedingstijden of prothrombine- of geactiveerde partiële tromboplastinetijden omvatten. De dood bij geïnfecteerde patiënten is vaak het gevolg van bloedingen, shock en orgaanfalen. De differentiële diagnose van deze infecties is breed en omvat influenza, virale hepatitis, gramnegatieve sepsis, meningokokkemie, toxisch shock syndroom, rickettsiale infecties, leptospirose, tyfus, Q-koorts, malaria, andere virale hemorragische koortsen, collageen vasculaire ziekten, acute leukemie, en bloedplaatjesstoornissen.

Gele koorts, Omsk hemorragische koorts, en Kyasanur Forest disease zijn door de Werkgroep civiele biologische bescherming aangemerkt als stoffen met een aantal hoofdkenmerken die kenmerkend zijn voor biologische agentia die bijzonder ernstige risico’s opleveren indien zij als biologische wapens tegen de burgerbevolking worden gebruikt: (1) hoge morbiditeit en mortaliteit; (2) mogelijkheid van overdracht van persoon tot persoon; (3) lage infectieuze dosis en zeer besmettelijk door aërosolverspreiding, met een evenredig vermogen om grote uitbraken te veroorzaken; (4) geen effectief vaccin beschikbaar of slechts in beperkte mate beschikbaar; (5) mogelijkheid om paniek te veroorzaken onder de getroffen bevolking; (6) beschikbaarheid van ziekteverwekker of toxine; (7) haalbaarheid van productie op grote schaal; (8) stabiliteit in het milieu; en (9) voorafgaand onderzoek en ontwikkeling als biologisch wapen.2 Knokkelkoorts wordt niet tot deze groep gerekend, omdat een initiële infectie zelden hemorragische koorts veroorzaakt en niet overdraagbaar is via aërosol van kleine deeltjes.3 Gele koorts werd bewapend door het offensieve biologische wapenprogramma van de Verenigde Staten totdat het in 1969 werd stopgezet, maar het kan ook door Noord-Korea zijn bewapend.3

De incubatietijd van gele koorts is gewoonlijk 3 tot 6 dagen, waarna symptomen als koorts, malaise, hoofdpijn, fotofobie, misselijkheid, braken en prikkelbaarheid kunnen optreden. Lichamelijk onderzoek bij het begin van de symptomen wijst uit dat de patiënt koortsig is, er toxisch uitziet en een hyperemische huid, geïnjecteerd bindvlies, een gecoate tong en epigastrische of levertendensen heeft. Het teken van Faget, een relatieve bradycardie met koorts, kan aanwezig zijn. Na 3 tot 5 dagen herstelt de patiënt of komt in het volgende stadium van fulminaatziekte, waarin sprake is van uitgebreide leverschade met geelzucht (vandaar de naam “gele koorts”). Nierfalen is niet ongewoon. Er kan een hemorragische diathese optreden, die epistaxis, gomuitvloeiing, petechiën, ecchymose, hematemesis, vaak omschreven als “zwart braaksel”, melena, hematurie, trombocytopenie en gedissemineerde intravasculaire stolling veroorzaakt. Myocarditis, encefalopathie en shock kunnen ook het gevolg zijn. Het sterftecijfer ligt tussen 20% en 50%. Als men overleeft, kan een volledig herstel worden verwacht.

De diagnose van gele koorts kan zeer moeilijk zijn in geïsoleerde gevallen; wanneer epidemieën optreden, zijn de artsen waakzaam en ligt de diagnose meer voor de hand. In de tropen is de diagnose vaak klinisch. Een leverbiopsie kan worden uitgevoerd in een poging om de karakteristieke pathologische veranderingen, zoals Councilman lichaampjes en midzonale necrose, te identificeren. De biopsiebevindingen zijn echter niet absoluut en sluiten de mogelijke diagnose niet uit. Bovendien kunnen leverbiopsies bij gele koorts gepaard gaan met massale bloedingen. Ontwikkelde landen beschikken over gespecialiseerde laboratoria die kunnen helpen bij het stellen van de diagnose. In dergelijke faciliteiten kan de diagnose worden gesteld door viruskweken, polymerasekettingreactie (PCR), of bij voorkeur door enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) tests waarbij wordt gezocht naar de IgM-stijging tijdens de acute infectie, of IgG later.4

Bij patiënten met de ziekte van Kyasanur Forest kan na een incubatieperiode van 3 tot 12 dagen een ernstige koortsachtige ziekte optreden die bifasisch van aard kan zijn. De patiënt kan klagen over een acuut begin van hoofdpijn, fotofobie, myalgie, symptomen van de bovenste luchtwegen, braken en diarree. Lichamelijk onderzoek kan wijzen op een koortsige patiënt met een relatieve bradycardie; hypotensie; erytheem in het gezicht; conjunctivitis; palatale blaasjes; lymfadenopathie; hepatosplenomegalie; en manifestaties van een bloedingsdiathese, waaronder petechiën, epistaxis, hematemesis, hemoptysis, melena, en hematochezia. Patiënten kunnen hemorragisch longoedeem ontwikkelen, dat de meest voorkomende doodsoorzaak is. Het sterftecijfer kan 8% benaderen.5 Nier- of leverfalen kan optreden. Tussen 20% en 50% van de mensen gaat na enkele dagen van schijnbare verbetering over naar het tweede stadium van de ziekte. In dit stadium kunnen symptomen van encefalitis optreden.6

Het volledige bloedbeeld kan leukopenie, hemoconcentratie en trombocytopenie vertonen. Verhoogde lever- en nierfunctietests kunnen ook worden gezien. Het virus kan tijdens de eerste 12 dagen van de ziekte rechtstreeks uit het bloed worden geïsoleerd. Bij het hanteren van deze monsters moeten de nodige laboratoriumvoorzorgsmaatregelen worden genomen. Serologisch onderzoek is beschikbaar voor IgM en IgG.

In de natuurlijke omgeving is Omsk hemorragische koorts, gelukkig, een zelf-beperkte acute infectie met slechts een kleine minderheid van de patiënten die hemorragische complicaties ontwikkelen. Het sterftecijfer bedraagt 0,5% tot 3%. Klinisch is er een incubatieperiode van 3 tot 7 dagen en de patiënt heeft een presentatie die lijkt op die van patiënten met de ziekte van Kyasanur Forest; over het algemeen is er echter geen betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. De diagnose wordt gesteld door het opsporen van viraal RNA met behulp van PCR of door serodiagnose met behulp van ELISA IgM en IgG.

Dengue koorts is wereldwijd verspreid in de tropen. De frequentie van dengue virale infecties neemt toe sinds het midden van de jaren vijftig. In het verleden veroorzaakten knokkelkoortsvirussen sporadische en weinig voorkomende epidemieën. In de afgelopen halve eeuw zijn dengue-infecties echter uitgegroeid tot een pandemie en lijken patiënten zich te presenteren met ernstigere klinische ziektebeelden. In 1998 vormden 1,5 miljoen gevallen van dengue koorts en dengue hemorragische koorts uit 56 landen de eerste wereldwijde pandemie. De pandemie van 1998 werd 3 jaar later gevolgd door een nieuwe wereldwijde uitbraak in 2001. In een tijdsbestek van 50 jaar is de incidentie van denguevirusinfectie ongeveer 30-voudig toegenomen, waardoor wereldwijd ongeveer 51 miljoen mensen per jaar worden getroffen. Alleen al in Puerto Rico is de laatste 10 jaar meer dan 250 miljoen dollar uitgegeven om de gevolgen van deze ziekte aan te pakken.7 De dramatische verandering in de epidemiologie van de ziekte wordt toegeschreven aan de verschuiving van de bevolking van het platteland naar stedelijke centra en de toename van het internationale reizen en de handel, die de 20e eeuw kenmerkten.

Er zijn vier serotypes van het denguevirus: DEN-1, DEN-2, DEN-3, en DEN-4. Alle veroorzaken klinische denguekoorts. Dengue kan van andere tropische infectieziekten worden onderscheiden doordat de immunologische reactie op een virale infectie relatief uniek is. Aangenomen wordt dat het verdwijnen van de primaire infectie levenslange immuniteit tegen het infecterende serotype veroorzaakt, maar slechts kort bescherming biedt tegen de andere serotypes. Na de voorbijgaande periode van relatieve immuniteit worden blootgestelde patiënten vatbaar voor secundaire infecties met andere DEN-serotypen. Het zijn vooral secundaire infecties, vooral met DEN-2, die meer kans hebben op ernstige ziekte en dengue hemorragische koorts.8 Er is overtuigend betoogd dat een antilichaam-afhankelijke versterking van secundaire infecties verantwoordelijk is voor verhoogde viremie en de ontwikkeling van dengue hemorragische koorts.

Patiënten met initiële infecties presenteren zich vaak met symptomen van dengue koorts, terwijl degenen met secundaire infecties met een ander serotype zich kunnen presenteren met dengue hemorragische koorts. De incubatieperiode van dengue koorts bedraagt 2 tot 15 dagen. De klassieke presentatie van dengue koorts, of “break bone fever”, is een syndroom dat gepaard gaat met koorts, frontale hoofdpijn, retro-orbitale pijn, ernstige myalgie, en ernstige arthralgie. Conjunctivale injectie, faryngeale irritatie, misselijkheid, braken en een fijne maculopapuleuze huiduitslag die zich centrifugaal verspreidt, kunnen met het syndroom gepaard gaan. Aanvankelijk stijgt de koorts snel gedurende 2 tot 7 dagen en kan dan dalen, om 24 uur later opnieuw op te treden (vandaar de naam “saddleback fever”). In meer dan 80% van de gevallen is er sprake van een verhoging van de lever transaminase spiegel, met in sommige gevallen fulminant leverfalen. Transcytopenie kan 4 tot 5 dagen na infectie worden waargenomen, hoewel dit geen universele bevinding is. Hoewel denguekoorts meestal een op zichzelf staande infectie is, kan zij gepaard gaan met bloedingscomplicaties. Ernstige bloedingen, met name gastro-intestinale verliezen, kunnen een fatale complicatie van dengue koorts zijn.9-11

Dengue hemorragische koorts wordt van dengue koorts onderscheiden op basis van verhoogde capillaire lekkage van plasma met bijbehorende hemoconcentratie (hematocrietstijging van meer dan 20%) en trombocytopenie. Pleurale effusie en ascites zijn mogelijke complicaties van de microvasculaire lekkage. Plotselinge extravasatie van plasma, die typisch gepaard gaat met deferescence, is verantwoordelijk voor de bloedsomloopcompromis die gepaard gaat met het dengue-shocksyndroom. De exacte pathologische cascade achter microvasculaire lekkage bij dengue hemorragische koorts is onduidelijk, maar lijkt verband te houden met hoge virustiters die complementactivering en cytokine-afgifte veroorzaken, die op hun beurt endotheeldisfunctie veroorzaken en resulterende plasmalekkage.12 Het sterftecijfer kan oplopen tot 50%. De diagnose wordt serologisch gesteld. De tourniquet test kan worden gebruikt, maar is niet ziektespecifiek.