First Metatarsal Bone

Heterotopic bone formation/ectopic calcification

Disorders of heterotopic ossification zijn die waarbij bot zich buiten het skelet en in zachte weefsels ontwikkelt (Tabel 18-13C).53 Door ontregeling van de differentiatie- en rijpingsprocessen kunnen voorlopercellen zich ontwikkelen tot osteoblasten die vervolgens normaal endochondraal of membraanbot produceren, maar op abnormale, extraskeletale plaatsen. Sporadische heterotope botvorming komt voor op plaatsen van ernstige wonden en brandwonden, na ruggenmergletsels, en in gebieden van decubitus. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) is een invaliderende aandoening van ectopische botvorming die spontaan of op plaatsen van verwonding kan ontstaan en leidt tot ankylose van alle belangrijke gewrichten, waardoor de mobiliteit ernstig wordt beperkt.53,487 De aandoening wordt gekenmerkt door progressieve ectopische ossificatie van skeletspieren en bindweefsel (fascia, pezen, ligamenten) die leidt tot immobiliteit en vergroeiing van de onderkaak, nek, wervelkolom, heupen en andere gewrichten en de ontwikkeling van een “tweede skelet” dat het lichaam omsluit en vastzet. De aandoening kan al bij de geboorte aanwezig zijn en manifesteert zich vaak rond de leeftijd van 5 jaar. FOP gaat ook gepaard met aangeboren afwijkingen aan de grote tenen (hallux valgus, misvormde eerste middenvoetsbeentjes, monophalangisme), karakteristieke gelaatstrekken (lang smal gezicht, kleine onderkaak, laag aangezette oren), doofheid, hoofdhuidkaalheid en een lichte ontwikkelingsachterstand.488 Microscopisch gezien is er sprake van normale, maar ectopische endochondrale osteogenese die optreedt na een voorafgaande ontstekingsfase die zich ontwikkelt zonder trauma of na een lichte verwonding, zoals een immunisatie; het pathologische beloop verloopt via de fasen monocytaire infiltratie, degeneratie van spiervezels, vezelproliferatie, angiogenese, chondrogenese en osteogenese.53 Hoewel FOP meestal sporadisch optreedt, omdat de patiënten zich zelden voortplanten, kan de ziekte als een autosomaal dominante eigenschap worden overgedragen. Deze ziekte is voornamelijk het gevolg van een zeer specifieke (c.617G > A transitie die leidt tot Arg206His) mutatie in ACVR1 (dat codeert voor activine A-receptor, type-1); een andere beschreven ACVR1-mutatie bij patiënten met klassieke FOP is c.744G > C transversie die leidt tot Arg258Ser.53,489 Activines zijn leden van de TGFβ superfamilie die de botmorfogenetische eiwitten (BMP’s) omvat, samen met de inhibines en de Mullerian duct inhibiting factor. ACVR1 codeert voor een type I BMP receptor die tot expressie komt in chondrocyten en osteoblasten.53 De Arg206His mutatie in ACVR1 bevindt zich op het kruispunt van de cytoplasmatische glycine-serine activeringsdomeinen en tyrosine kinase domeinen van de receptor en resulteert in een constitutief actief BMP type I receptor product dat signalen afgeeft via de SMAD en mitogeen-geactiveerde proteïne kinase transductie pathways om de pluripotente mesenchymale stam in de chondrogene pathway te sturen die leidt tot (ectopische) endochondrale nieuw bot vorming. BMP’s alleen zijn in staat om volledige endochondrale osteogenese op ectopische plaatsen te stimuleren.490 Er zijn patiënten beschreven met klinische varianten van FOP en andere ACVR1-mutaties dan Arg206His en Arg258Ser; zij zijn ingedeeld in mensen met FOP plus afwijkingen aan de hersenen, het oog of het beenmerg, of mensen met FOP-varianten – zonder afwijkingen aan de grote tenen of met minder ernstige heterotope osteogenese; bij patiënten met mutaties in codon 328 varieert de ernst van klassieke tot laat ontstane FOP; bij patiënten met een Arg201Ile-mutatie in ACVR1 treedt extraskeletale ossificatie op bij volwassenen en zijn de tenen normaal.53,491 De behandeling van deze patiënten is in de eerste plaats symptomatisch en voor zover mogelijk palliatief, hoewel immunosuppressie de intensiteit van de extraskeletale ossificatie kan verminderen.53,492

Progressieve ossale heteroplasie (POH, MIM 166350) wordt gekenmerkt door meerdere foci (romp, ledematen of vingers) van adipeus weefsel-geassocieerde dermale intramembraneuze botvorming (osteoma cutis) vanaf de kinderleeftijd in afwezigheid van enig lokaal letsel of inflammatoire insult.53 De letsels kunnen asymptomatisch of pijnlijk zijn. Na verloop van tijd gaat heterotope ossificatie over in skeletspierweefsel en diep bindweefsel en kan het worden opgenomen in skeletbot. POH wordt als een autosomaal dominante eigenschap overgedragen en komt zowel bij jongens als meisjes voor; het is te wijten aan inactiverende mutaties van het GNAS-allel die gewoonlijk van de vader worden geërfd.493,494 Overdracht van gemuteerd GNAS door de vader gaat gepaard met aanzienlijke intra-uteriene groeibeperking en ernstiger klinische manifestaties van POH dan wanneer de GNAS-mutatie door de moeder wordt overgedragen.494 Identieke mutaties in GNAS kunnen klinisch tot uiting komen als POH, pseudohypoparathyreoïdie (PHP) of pseudopseudohypoparathyreoïdie (PPHP) in verschillende leden van dezelfde familie (bijv. 1 bp del, 725C); al deze aandoeningen worden geassocieerd met subcutane (dermale) ossificatie (zoals eerder besproken). Patiënten met POH hebben echter geen fysieke kenmerken van Albright’s hereditaire osteodystrofie en zijn ook niet hormoonresistent. Alleen symptomatische behandeling van patiënten met POH is momenteel beschikbaar.

Extraskeletale calcificatie/ossificatie kan sporadisch voorkomen bij een aantal hypercalcemische, hyperfosfatemische, of dystrofische toestanden (nierinsufficiëntie, hypo- en hyperparathyroïdie, sarcoïdose, na cellyse geïnduceerd door kankerchemotherapie, subcutane vetnecrose, dermatomyositis, atherosclerose) alsook bij specifieke ziekten (bijv, pseudohypoparathyreoïdie type IA, McCune-Albright syndroom).495 Familiaire tumorale calcinose is een aandoening die wordt gekenmerkt door afzetting van kristallen van basisch calciumfosfaat in zachte weefsels, periarticulaire ruimten, en soms bot. Er zijn hyperfosfatemische en normofosfatemische vormen van familiaire tumorale calcinose beschreven. Hyperfosfatemische familiaire tumorale calcinose presenteert zich in de kindertijd met recidiverende botpijn, uitgebreide en grote cutane, periarticulaire en vasculaire afzettingen van calciumfosfaat; bij sommige patiënten kunnen de ectopische calcificaties beperkt blijven tot de oogleden; radiografisch wordt de aandoening gekenmerkt door corticale hyperostose, periosteale reactie en minerale afzettingen rond grote gewrichten, met name de heupen en schouders.496,497 Microscopisch is er een histiocytaire reactie met vorming van verkalkte slijmbeursachtige structuren.498 Laboratoriumonderzoek toont een duidelijke hyperfosfatemie en relatieve hypofosfataturie als gevolg van een verhoogde renale tubulaire reabsorptie van fosfaat en ongepast normale of verhoogde serum calcitriol niveaus, omdat ondanks hyperfosfatemie de PTH secretie niet verhoogd is en de synthese van calcitriol en intestinale calciumabsorptie doorgaat. De aandoening is te wijten aan een functioneel verlies van de werking van FGF23 en bijgevolg ongehinderde renale tubulaire reabsorptie van fosfaat. De pathofysiologie van deze aandoening is dus het spiegelbeeld van die geassocieerd met X-gebonden en autosomaal dominante vormen van hypofosfatemische rachitis en door tumoren veroorzaakte osteomalacie, waarbij er sprake is van een overdreven productie en activiteit van FGF23, leidend tot hyperfosfataturie en daaruit voortvloeiende hypofosfatemie, rachitis en osteomalacie. Hyperfosfatemische familiaire tumorcalcinose is genetisch heterogeen. Homozygote inactiverende mutaties (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) in FGF23 zijn geïdentificeerd bij patiënten met deze aandoening; in afwezigheid van FGF23 wordt de renale tubulaire resorptie van gefilterd fosfaat niet tegengegaan.496 Bij patiënten met hyperfosfatemische familiaire tumorcalcinose worden vaker biallelische verlies-van-functie microdeleties, splice site, en missense of nonsense mutaties (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) in GALNT3 (UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3) gevonden.499 Het product van GALNT3 is een glycosyltransferase dat O-glycosylering initieert waarbij N-acetylgalactosamine de eerste suiker in de zijketen is, een stap die essentieel is voor de secretie van intact en functioneel FGF23. FGF23 wordt niet O-glycosyleerd op Thr178 in het Golgi-apparaat, waardoor het snel intracellulair wordt gesplitst tussen Arg179 en Ser180 tot biologisch inactieve amino- en carboxyl-terminalfragmenten.500 Serumconcentraties van intact FGF23 zijn laag of niet aantoonbaar, terwijl carboxyl-terminale FGF23-spiegels verhoogd zijn bij patiënten met familiaire tumorale calcinose als gevolg van een van beide genmutaties. Therapie met een orale fosfaatbinder en de koolzuuranhydraseremmer acetazolamide heeft geleid tot hyperfosfataturie en reabsorptie van ectopische calcificaties zonder verandering in de serumfosfaat- of calciumconcentraties.501 Het hyperostose hyperfosfatemie syndroom (MIM 610233) is een klinische variant van familiaire tumorale calcinose en wordt ook veroorzaakt door mutaties in ofwel FGF23 ofwel GALNT3; symptomen en verschijnselen kunnen voorafgaan aan de ontwikkeling van het meer typische fenotype van familiaire tumorale calcinose.499,500 Familiaire tumorcalcinose met hyperfosfatemie is ook toegeschreven aan een homozygote ‘loss-of-function’-mutatie (His193Arg) in KL die codeert voor α-klotho, een cofactor die nodig is voor de interactie van FGF23 met zijn receptor in de niertubuli.502 Normofosfatemische familiaire tumorcalcinose is een vorm van dystrofische calcificatie, waarbij ontstekingsletsels altijd voorafgaan aan ectopische calcificatie, die het gevolg is van inactiverende mutaties (Arg344Stop, Lys1495Glu) in SAMD9 (coderend steriel alfamotief-domein-bevattend eiwit 9), een eiwit van 1589 aminozuren dat celdeling, beweeglijkheid en levensduur regelt.503 De generatie van SAMD9 reageert op tumor necrose factor-alfa (TNFα) en interferon-gamma (IFNγ) en reguleert de expressie van EGR1 (MIM 128990), een transcriptiefactor die de expressie van TGFB1 controleert en betrokken is bij celmigratie, ontsteking, en weefselverkalking.504