Fidaxomicin: A Novel Macrocyclic Antibiotic for the Treatment of Clostridium difficile Infection

Abstract and Introduction

Abstract

Doel De farmacologie, klinische werkzaamheid, veiligheid, dosering en toediening, en plaats in de therapie van fidaxomicine voor de behandeling van Clostridium difficile infectie (CDI) worden beoordeeld.
Samenvatting Fidaxomicine, een macrocyclisch antibioticum, heeft een smal werkingsspectrum tegen grampositieve anaeroben en is bactericide tegen C. difficile. Het heeft geen activiteit tegen gramnegatieve bacteriën. Fidaxomicine heeft een minimale activiteit tegen Bacteroides-soorten, hetgeen gunstig kan zijn voor het behoud van kolonisatieresistentie en de bescherming van het maagdarmkanaal tegen kolonisatie door C. difficile. De minimaal remmende concentratie voor 90% van de organismen voor fidaxomicine tegen C. difficile varieerde van 0,0078 tot 2 μg/mL in in vitro studies. Na orale toediening worden fecale concentraties gedetecteerd die recht evenredig zijn met de toegediende dosis. Resistentie tegen fidaxomicine in vivo is niet gerapporteerd. In klinische onderzoeken is aangetoond dat fidaxomicine niet inferieur is aan vancomycine bij de behandeling van milde tot matig ernstige CDI. Het bijwerkingenprofiel van fidaxomicine is vergelijkbaar met dat van vancomycine. De aanbevolen dosering voor de behandeling van CDI is fidaxomicine 200 mg oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen. Fidaxomicine moet worden overwogen bij patiënten die eerder voor CDI zijn behandeld met metronidazol of vancomycine en bij wie de diagnose recidiverende CDI is gesteld en waarbij een niet-NAP1/BI/027-stam is geïsoleerd. In instellingen waar stamtypering niet beschikbaar is, kan fidaxomicine worden overwogen bij patiënten met recidiverende CDI die niet hebben gereageerd op behandeling met het regime dat is gebruikt voor de eerste episode van CDI.
Conclusie Fidaxomicine is een goed verdraagbaar middel voor de behandeling van CDI en is niet inferieur gebleken aan vancomycine bij de behandeling van milde tot matig ernstige CDI.

Inleiding

Nieuwe gegevens suggereren dat Clostridium difficile de methicillineresistente Staphylococcus aureus heeft ingehaald als de belangrijkste oorzaak van nosocomiale infecties. De ernst en de incidentie van C. difficile-gerelateerde ziekte zijn de afgelopen tien jaar toegenomen. De opkomst van een nieuwe hypervirulente, multidrugresistente stam van C. difficile (NAP1/BI/027) is in verband gebracht met deze toename van de infectiefrequentie, de ernst van de ziekte en de mortaliteit wereldwijd. De frequentie van C. difficile-infectie (CDI) in de Verenigde Staten wordt momenteel geschat op 450.000-700.000 gevallen per jaar. Hoewel CDI vroeger vooral ernstig zieke en oudere patiënten trof, komt het steeds vaker voor bij verder gezonde personen met minimale blootstelling aan de gezondheidszorg. Tot voor kort werd CDI voornamelijk beschouwd als een nosocomiale ziekte, maar meldingen van community-acquired CDI geven reden tot bezorgdheid over wat mogelijk een gemeenschappelijke omgeving voor CDI-acquisitie zou kunnen worden. Meldingen van community-acquired CDI hebben geleid tot onderzoek naar de oorzaak van CDI in deze setting.

C. difficile is een gram-positieve, sporenvormende, toxine-producerende, anaerobe bacil die alomtegenwoordig is in de natuur en gemakkelijk wordt overgedragen via de fecale naar de orale route. In tegenstelling tot de meeste ziekteverwekkers kan C. difficile als inerte sporen in extreme milieuomstandigheden overleven, een eigenschap die de snelheid van overdracht en her-inoculatie kan verhogen. Wanneer de sporen worden opgenomen, kunnen zij ontkiemen en de dikke darm koloniseren of zich vermenigvuldigen en toxinen afgeven. De meeste pathogene stammen produceren toxinen A en B, de primaire virulentiefactoren die de symptomen van CDI veroorzaken. Chronische ontsteking door blootstelling aan toxinen leidt tot diarree, en de cyclus gaat door als sporen worden uitgescheiden in de omgeving. De presentatie van CDI kan variëren van milde tot matige diarree tot fulminante en soms fatale pseudomembraneuze colitis.

Er zijn verschillende factoren die in verband worden gebracht met de verspreiding van de hypervirulente NAP1/BI/027 stam van C. difficile. Een van de problemen in verband met de wijdverspreide verspreiding van deze hypervirulente stam is de overproductie van toxinen A en B, die vermoedelijk te wijten is aan een mutatie in een gen (tcdC) dat codeert voor een negatieve regulator van de toxineproductie. Van deze endemische stam is ook bekend dat hij een binair toxine produceert, maar de functie van dit toxine in de pathogenese van CDI blijft onbekend.

Antibioticaresistentie is een ander kenmerk van de NAP1/BI/027-stam. Het gebruik van breedspectrumantibiotica heeft geleid tot uitbraken van geneesmiddelenresistente C. difficile-stammen die verdwijnen na antibioticabeperking. Dit wordt geïllustreerd door de NAP1/BI/027-stam, die resistentie tegen fluoroquinolonen heeft verworven als reactie op het wijdverbreide gebruik daarvan in gezondheidszorgomgevingen.

Excessief antibioticagebruik en het gebrek aan beschikbare behandelingsopties blijven belangrijke uitdagingen bij de preventie en behandeling van CDI. Antibioticagebruik is zowel een risicofactor voor CDI als de steunpilaar van de behandeling. Helaas verstoort het gebruik van breedspectrumantibiotica de normale darmflora, waardoor het colonmilieu wordt voorbereid op CDI door ongehinderde proliferatie van C. difficile.

Metronidazol en orale vancomycine zijn de twee belangrijkste beschikbare antibiotische behandelingsopties, maar de percentages van CDI-recidieven blijven hoog voor beide middelen. De kans op terugkeer van CDI na een initiële behandeling is ongeveer 20-25%, met een kans op latere CDI-recidieven van 50-65%. Bovendien zijn onlangs verhoogde behandelingsfaalpercentages gemeld voor metronidazol bij de behandeling van ernstige CDI (in de CDI-praktijkrichtlijnen gedefinieerd als een leukocytose van ten minste 15.000 cellen/μL, een serumcreatinineconcentratie van ten minste 1,5 maal de uitgangswaarde, hypotensie, shock, ileus, of megacolon). Bijgevolg bevelen de richtlijnen van de Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) en de Infectious Diseases Society of America (IDSA) orale vancomycine aan voor de behandeling van ernstige infecties.

Door de toename van de ernst en de recidieven van CDI en het gebrek aan alternatieve therapieën, zijn onderzoeken naar nieuwe behandelingsopties aan de gang. In november 2010 diende Optimer Pharmaceuticals een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel in bij de Food and Drug Administration (FDA) voor het gebruik van fidaxomicine bij de behandeling van CDI en de preventie van de terugkeer van CDI bij volwassenen. In januari 2011 werd fidaxomicine aangewezen als weesgeneesmiddel voor de behandeling van pediatrische CDI. Op 27 mei 2011 kreeg fidaxomicine de goedkeuring van de FDA voor de behandeling van CDI bij volwassenen. Deze beoordeling geeft een samenvatting van de farmacologie, klinische onderzoeken, werkzaamheid, veiligheidsgegevens en plaats in de therapie van fidaxomicine voor de behandeling van CDI.