FGG

Dysfibrinogenemie (OMIM 134820 Aα-keten, 134830 Bβ-keten, en 134850 γ-keten)

In dysfibrinogenemie circuleren structurele varianten van fibrinogeen in plasma.9,10 Gevallen waarin het disfunctionele eiwit in lage concentraties aanwezig is, worden aangeduid als hypodysfibrinogenemie. De eerste familie met dysfibrinogenemie (15 aminozuur insertie na Gln350 in de γ-keten) werd beschreven in 1964. De werkelijke incidentie van congenitale dysfibrinogenemie is niet bekend omdat de meerderheid van de getroffen personen waarschijnlijk asymptomatisch is.

Congenitale dysfibrinogenemieën zijn bijna allemaal autosomaal dominante afwijkingen als gevolg van missense mutaties in een fibrinogeengen (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Er zijn aminozuursubstituties beschreven die de afgifte, verknoping, polymerisatie of degradatie van fibrinopeptiden veranderen. De diagnose wordt gesteld door een laag fibrinogeengehalte vast te stellen in een op snelheid gebaseerde stollingstest in vergelijking met immunoreactief fibrinogeen. De functionele defecten die het vaakst worden gerapporteerd, worden duidelijk beïnvloed door de assays die in klinische laboratoria beschikbaar zijn en vertegenwoordigen waarschijnlijk niet het volledige spectrum van mutaties die disfunctie van fibrinogeen veroorzaken. Varianten die gemakkelijk in klinische laboratoria opgespoord kunnen worden, hebben meestal defecten in de afgifte van fibrinopeptiden (bv. FGA-Arg16His en FGA-Arg16Cys ), of polymeriseren traag (bv. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys en FGG-Arg275His). Ongeveer 45% van de mutaties in de dysfibrinogenemie database betreffen inderdaad substituties in FGA-Arg16 of FGG-Arg275, wat tenminste gedeeltelijk het gemak weerspiegelt waarmee deze varianten worden gedetecteerd door gangbare functionele assays.

De meeste individuen met dysfibrinogenemie zijn asymptomatisch.9,10 In een recente multicenter studie van congenitale dysfibrinogenemie werd 58% incidenteel geïdentificeerd door een abnormale stollingstest. Over een gemiddelde follow-up van 8,8 jaar waren de incidenties van grote bloedingen en trombose respectievelijk 2,5 en 18,7 per 1000 patiëntjaren,10 met geschatte cumulatieve incidenties van 19,2% en 30,1% op de leeftijd van 50 jaar. Er waren geen duidelijke associaties tussen symptomen en fibrinogeenniveau, functionele afwijkingen of genmutaties, consistent met oudere waarnemingen dat veel voorkomende substituties zoals FGA-Arg16His en FGA-Arg16Cys zowel voorkomen bij asymptomatische personen als bij patiënten met bloedingen of trombose.

Bloedingsverschijnselen zijn meestal relatief mild, waarbij epistaxis, blauwe plekken en menorragie vaak voorkomen.9,10 Ernstigere bloedingen, zoals hematomen van weke delen, hemartrosen, postoperatieve bloedingen en bloedingen tijdens en na de zwangerschap, komen voor, maar zijn zeldzamer. Grote bloedingen lijken vooral voor te komen tussen de leeftijd van 20 en 40 jaar, deels als gevolg van hemostatische uitdagingen in verband met de bevalling. Abnormale wondgenezing en spontane abortus zijn gemeld.

Thrombotische voorvallen betreffen voornamelijk de veneuze circulatie, hoewel arteriële voorvallen voorkomen.9,10 De gemiddelde leeftijd voor veneuze en arteriële voorvallen in één studie (34 en 49 jaar) was aanzienlijk lager dan voor de algemene bevolking.10 Er was een hoge prevalentie van veneuze trombo-embolie (VTE) op het moment van de diagnose, met een incidentie tijdens de follow-up die vergelijkbaar was met die voor dragers van het factor V Leiden (G1691A) polymorfisme. Er bestaat een sterk verband tussen bepaalde fibrinogeenvarianten en veneuze trombose. Met trombose geassocieerde mutaties hebben de neiging zich te clusteren aan de C-terminus van de Aα-keten en nabij de trombinesplitsingsplaats op de Bβ-keten. Er zijn afwijkingen beschreven in de polymerisatie en cross-linking van fibrine, de stolselstructuur en de gevoeligheid voor fibrinolyse. Het “Dusart syndroom” veroorzaakt door FGA-Arg554Cys (fibrinogeen Paris V) werd geassocieerd met veneuze trombose en plotse dood bij adolescenten en jongvolwassenen in verschillende families. Dysfibrinogenemie werd gerapporteerd in 5 van 33 patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie, waarbij de FGB-Pro235Leu substitutie werd geïdentificeerd in drie niet-verwante patiënten. Veranderde fibrinestructuur en gevoeligheid voor fibrinolyse kunnen resulteren in slechte klonteroplossing bij deze patiënten. Ondanks deze associaties werd in een review van 2376 patiënten met veneuze trombose dysfibrinogenemie gevonden bij minder dan 1%, zodat testen op abnormaal fibrinogeen bij patiënten met veneuze trombose niet algemeen wordt aanbevolen.

Zoals besproken in het hoofdstuk over Fibrinogeendeficiëntie, is maternaal fibrinogeen nodig om zwangerschappen in stand te houden. Zwangerschapsverlies, alsook peripartum bloeding en trombose, zijn gemeld bij dysfibrinogene vrouwen. In tegenstelling tot oudere rapporten, identificeerde het hierboven geciteerde onderzoek geen verhoogd risico op spontane abortus, maar er was wel een significant risico op postpartumbloedingen, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bloedingen.

Een groep mutaties in de C-terminus van de Aα-keten van fibrinogeen wordt geassocieerd met autosomaal dominante erfelijke amyloïdose. De amyloïde afzettingen bevatten fragmenten van de variant fibrinogeen. De nieren zijn in eerste instantie aangedaan, maar bredere viscerale en zenuwbetrokkenheid kan optreden. Niertransplantaten raken vervolgens betrokken met amyloïd, en levertransplantatie kan een betere behandelingsoptie zijn. Het allel voor één verantwoordelijke mutatie, FGA-Glu526Val, komt relatief vaak voor en kan verantwoordelijk zijn voor 5% van de patiënten met schijnbaar sporadisch amyloïd. Verworven dysfibrinogenemie wordt het vaakst gediagnosticeerd bij leveraandoeningen, waarbij 80% tot 90% van de patiënten met cirrose of leverfalen een dysfunctie van fibrinogeen vertoont. Een verhoogd gehalte aan siaalzuur, vergelijkbaar met foetaal fibrinogeen, lijkt de polymerisatie van fibrine in vitro te belemmeren, maar dit proces draagt waarschijnlijk niet wezenlijk bij tot een abnormale hemostase. Het monoklonale paraproteïne in patiënten met multipel myeloom kan aspecifiek interfereren met fibrinepolymerisatie maar veroorzaakt gewoonlijk geen abnormale hemostase. Verworven dysfibrinogenemie is in verband gebracht met andere maligniteiten en beenmergtransplantatie.

Dysfibrinogenemie presenteert zich vaak als een afwijking bij routine stollingstesten (PT of aPTT). De trombinetijd wordt vaak gebruikt als screeningstest voor dysfibrinogenemie, hoewel de gevoeligheid ervan niet vaststaat. Bij deze test wordt de tijd gemeten die nodig is voor de vorming van een stolsel in plasma na toevoeging van een standaardhoeveelheid trombine. De specificiteit voor dysfibrinogenemie is laag, aangezien heparine, directe trombineremmers (argatroban, dabigatran, hirudine), verhoogde afbraakproducten van fibrine, paraproteïnen en lage fibrinogeenspiegels de trombinetijd allemaal verlengen. De reptilasetijd is gebruikt als alternatieve screening en is nuttig in combinatie met de trombinetijd. Bij deze test wordt stolselvorming geïnduceerd met een enzym uit een slangengif (Bothrops jararaca of Bothrops atrox) dat fibrinopeptide A (maar niet fibrinopeptide B) uit fibrinogeen vrijmaakt, en niet gevoelig is voor heparine of directe trombineremmers. De schijnbare plasmaconcentratie van fibrinogeen zoals bepaald met de Von Clauss-methode (zie rubriek Fibrinogeendeficiëntie) kan laag zijn bij sommige vormen van dysfibrinogenemie. De niveaus van immunoreactief fibrinogeen zijn gewoonlijk normaal, maar zijn verlaagd in gevallen van hypodysfibrinogenemie. Bij sommige varianten kunnen de serumafbraakproducten van fibrine verhoogd lijken omdat het fibrinogeen van de variant onvolledig in het stolsel is opgenomen. Dit kan leiden tot de valse indruk dat er sprake is van DIC.

De meeste patiënten met dysfibrinogenemie zijn asymptomatisch, en de symptomen correleren slecht met afwijkingen van de stollingstest, waardoor het moeilijk is om algemene therapeutische aanbevelingen te doen. De persoonlijke en familiegeschiedenis van de patiënt zijn nuttig om de therapie te sturen. Actieve bloedingen kunnen worden behandeld met substitutietherapie zoals bij afibrinogenemie, en een dergelijke behandeling kan bij sommige patiënten geïndiceerd zijn vóór invasieve procedures. In het algemeen moeten patiënten met trombose en dysfibrinogenemie op dezelfde manier worden behandeld als andere patiënten met trombose. Er zijn geen gegevens op basis waarvan aanbevelingen kunnen worden geformuleerd over de duur van de therapie; daarom moet rekening worden gehouden met het verleden, de familiegeschiedenis, coëxistente aandoeningen, de aard (idiopathisch, zwangerschapsgerelateerd of operatiegerelateerd) en de ernst van de trombotische gebeurtenis. Zoals bij elk trombotisch voorval moet rekening worden gehouden met het risico op bloedingen bij langdurige behandeling. Recidiverende spontane abortussen zijn in verband gebracht met dysfibrinogenemie in verschillende families, en zwangerschappen zijn voldragen met behulp van substitutietherapie. Hoewel sommige onderzoekers aanraden om fibrinogeen al vroeg in de zwangerschap te vervangen, zoals bij patiënten met afibrinogenemie, kan de prothrombotische aard van de peripartumperiode deze aanpak bij bepaalde patiënten ontraden.