Fexmid
CLINICAL PHARMACOLOGY
Fexmid verlicht skeletspierspasmen van lokale oorsprong zonder de spierfunctie te belemmeren. Het is niet werkzaam bij spierspasmen ten gevolge van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel.
Cyclobenzaprine verminderde of verdreef de hyperactiviteit van de skeletspieren in verschillende diermodellen. Uit dierstudies blijkt dat cyclobenzaprine niet werkt bij de neuromusculaire junctie of rechtstreeks op skeletspieren. Uit dergelijke studies blijkt dat cyclobenzaprine voornamelijk werkzaam is in het centrale zenuwstelsel op het niveau van de hersenstam en niet op het niveau van het ruggenmerg, hoewel de werking op het ruggenmerg kan bijdragen aan de spierontspannende werking van cyclobenzaprine op het hele skelet. Er zijn aanwijzingen dat het netto-effect van cyclobenzaprine een vermindering van tonische somatische motorische activiteit is, waarbij zowel gamma (γ) als alfa (α) motorsystemen worden beïnvloed.
Pharmacologische studies bij dieren toonden een overeenkomst aan tussen de effecten van cyclobenzaprine en de structureel verwante tricyclische antidepressiva, waaronder reserpine-antagonisme, noradrenaline-epotentiëring, krachtige perifere en centrale anticholinerge effecten, en sedatie. Cyclobenzaprine veroorzaakte bij dieren een lichte tot matige verhoging van de hartfrequentie.
Farmacokinetiek
Schattingen van de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van cyclobenzaprine lopen uiteen van 33% tot 55%. Cyclobenzaprine vertoont een lineaire farmacokinetiek over het dosisbereik 2,5 mg tot 10 mg en is onderhevig aan enterohepatischecirculatie. Het is sterk gebonden aan plasma-eiwitten. Het geneesmiddel stapelt zich op wanneer het driemaal daags wordt toegediend en bereikt binnen 3-4 dagen een steady-state bij plasmaconcentraties die ongeveer viermaal zo hoog zijn als na een enkelvoudige toediening. Bij steady-state bij gezonde proefpersonen die 10 mg t.i.d. kregen (n=18), was de piekplasmaconcentratie 25,9 ng/mL (range, 12,8-46,1 ng/mL), en het gebied onder de concentratie-tijd (AUC) curve over een 8 uur durend doseringsinterval was 177 ng.hr/mL (range, 80-319 ng.hr/mL).
Cyclobenzaprine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, en wordt voornamelijk als glucuroniden via de nieren uitgescheiden.Cytochromen P-450 3A4, 1A2, en in mindere mate 2D6, bemiddelen N-demethylatie, een van de oxidatieve routes voor cyclobenzaprine. Cyclobenzaprine wordt vrij langzaam geëlimineerd, met een effectieve halfwaardetijd van 18 uur (bereik 8-37 uur; n=18); de plasmaklaring is 0,7 L/min.
De plasmaconcentratie van cyclobenzaprine is in het algemeen hoger bij ouderen en bij patiënten met leverinsufficiëntie. (Zie VOORZORGSMAATREGELEN, Gebruik bij ouderen en VOORZORGSMAATREGELEN, Leverfunctiestoornis.)
ouderen
In het licht van deze bevindingen dient de therapie met cyclobenzaprine HCl bij ouderen te worden gestart met een dosis van 5 mg en langzaam naar boven te worden getitreerd.
Hepatic Impairment
In een farmacokinetisch onderzoek bij zestien proefpersonen met leverfunctiestoornissen (15 mild, 1 matig per Child-Pugh score), waren zowel de AUC als de Cmax ongeveer het dubbele van de waarden die werden gezien in de gezonde controlegroep. Op basis van de bevindingen moet cyclobenzaprine HCl met voorzichtigheid worden gebruikt bij personen met een lichte leverfunctiestoornis, te beginnen met de dosis van 5 mg en langzaam opwaarts titrerend. Vanwege het gebrek aan gegevens bij proefpersonen met ernstigere leverinsufficiëntie wordt het gebruik van Fexmid bij proefpersonen met matige tot ernstige leverinsufficiëntie niet aanbevolen.
Er werd geen significant effect op de plasmaspiegel of de biologische beschikbaarheid van cyclobenzaprine HCl of aspirine waargenomen wanneer gelijktijdig enkele of meerdere doses van de twee geneesmiddelen werden toegediend. Gelijktijdige toediening van cyclobenzaprine HCl en naproxen of diflunisal werd goed verdragen zonder dat er onverwachte bijwerkingen werden gemeld. Combinatietherapie van cyclobenzaprine HCl met naproxen ging echter gepaard met meer bijwerkingen dan therapie met naproxen alleen, voornamelijk in de vorm van slaperigheid. Er zijn geen goed gecontroleerde onderzoeken verricht waaruit blijkt dat cyclobenzaprine HCl het klinische effect van aspirine of andere analgetica versterkt, of dat analgetica het klinische effect van cyclobenzaprine HCl versterken bij acute aandoeningen van het bewegingsapparaat.
Klinische onderzoeken
Er werden acht dubbelblinde gecontroleerde klinische onderzoeken verricht bij 642 patiënten waarbij cyclobenzaprine HCl 10 mg, diazepam**, en placebo werden vergeleken. Spierkrampen, lokale pijn en gevoeligheid, bewegingsbeperking en beperking van de activiteiten van het dagelijks leven werden geëvalueerd. In drie van deze studies was er een significant grotere verbetering met cyclobenzaprine HCl dan met diazepam, terwijl in de andere studies de verbetering na beide behandelingen vergelijkbaar was.
Hoewel de frequentie en ernst van bijwerkingen waargenomen bij patiënten behandeld met cyclobenzaprine HCl vergelijkbaar waren met die waargenomen bij patiënten behandeld met diazepam, werd een droge mond vaker waargenomen bij patiënten behandeld met cyclobenzaprine HCl en duizeligheid vaker bij degenen behandeld met diazepam. De incidentie van slaperigheid, de meest frequente bijwerking, was bij beide geneesmiddelen vergelijkbaar.
De werkzaamheid van cyclobenzaprine HCl 5 mg werd aangetoond in twee zevendaagse, dubbelblinde, gecontroleerde klinische onderzoeken waaraan 1405 patiënten deelnamen. In één onderzoek werden cyclobenzaprine HCl 5 en 10 mg t.i.d. vergeleken met placebo; in een tweede onderzoek werden cyclobenzaprine HCl 5 en 2,5 mg t.i.d. vergeleken met placebo.Primaire eindpunten voor beide onderzoeken werden bepaald aan de hand van door patiënten gegenereerde gegevens en omvatten de globale indruk van verandering, de medicatiebruikbaarheid en verlichting van beginnende rugpijn. Elk eindpunt bestond uit een score op een 5-punts beoordelingsschaal (van 0 of slechtste uitkomst tot 4 of beste uitkomst).Tot de secundaire eindpunten behoorde de beoordeling door een arts van de aanwezigheid en omvang van palpabele spierpijn.
Vergelijkingen van cyclobenzaprine HCl 5 mg en placebogroepen in beide onderzoeken stelden de statistisch significante superioriteit van de 5 mg dosis vast voor alle drie primaire eindpunten op dag 8 en, in de studie die 5 en 10 mg vergeleek, ook op dag 3 of 4. Een soortgelijk effect werd waargenomen met cyclobenzaprine HCl10 mg (alle eindpunten). Door de arts beoordeelde secundaire eindpunten toonden ook aan dat cyclobenzaprine HCl 5 mg geassocieerd was met een grotere vermindering van palpabele spierspasmen dan placebo.
Analyse van de gegevens uit gecontroleerde studies toont aan dat cyclobenzaprine HCl klinische verbetering oplevert, ongeacht of sedatie optreedt of niet.
Toezichtsprogramma
Een toezichtsprogramma na het in de handel brengen werd uitgevoerd bij 7607 patiënten met acute spier- en skeletaandoeningen, en omvatte 297 patiënten die gedurende 30 dagen of langer werden behandeld met cyclobenzaprine HCl 10 mg.De algehele werkzaamheid van cyclobenzaprine HCl was vergelijkbaar met die waargenomen in de dubbelblind gecontroleerde onderzoeken; de algehele incidentie van bijwerkingen was minder (zie ADVERSE REACTIONS).
Leave a Reply