Farmacologie van ongefractioneerde heparine

Dit geneesmiddel is een hoofdbestanddeel van de ICU-antistolling, en men zou er goed aan doen zeer vertrouwd te raken met de eigenschappen ervan.

Chemische eigenschappen en moleculaire structuur

Heparine is een heterogeen mengsel van mucopolysacchariden, glycosaminoglycanen genoemd.

Heparine is in wezen een gepolymeriseerde disaccharide, een zetmeel.

Elke herhaalde disaccharide is variabel gesulfateerd. Hier is een plaatje dat ik van Wikipedia heb geplukt:

Omdat de disacharidepolymeren verschillende lengtes hebben, heeft heparine een gemiddeld molecuulgewicht van 3 tot 30 kDa. Tenzij het wordt gefractioneerd, in welk geval je kunt controleren dat je alleen de versie met het lage molecuulgewicht hebt.

De polymeerlengte is echt heel erg willekeurig, voornamelijk omdat de heparine in je ziekenhuis afkomstig is van runderlong of varkensdarm, en die dieren zijn grotendeels niet geïnteresseerd in kwaliteitscontrole van de industriële chemie. De eerste heparine werd in feite in 1916 afgeleid van levercellen van een hond, door een tweedejaars student medicijnen.

Wat is in godsnaam een “eenheid” heparine?

Een eenheid heparine is de hoeveelheid die nodig is om 1 ml kattenbloed gedurende 24 uur vloeibaar te houden bij 0 graden Celsius. Deze ongebruikelijk dieronvriendelijke definitie is afkomstig van ene WH Howell, die wat kattenbloed een nacht in de koelkast heeft laten staan. Het stolde niet – het stolde half – maar het bleef toch vloeibaar. Tegenwoordig gebruikt de International Heparin Standard schapenplasma, vermoedelijk omdat schapen gemakkelijker te vangen en te exsanguineren zijn.

Chemical Relatives

Ik veronderstel dat dat de gefractioneerde heparines zouden zijn (b.v. Enoxaparin).

Functionele verwanten zijn alle andere indirecte trombineremmers, waaronder Fondaparinux

Toediening en absorptie

Het wordt gewoonlijk intraveneus toegediend, of onderhuids (waarna het geleidelijk dissocieert).

• • Bij subcutane toediening duurt het 1-2 uur voordat het piekeffect optreedt.

Daarna bedraagt het verdelingsvolume 40-70 ml/kg, dat in wezen beperkt blijft tot het intravasculaire volume.

Het dringt niet door de placenta, waardoor het bijzonder nuttig is tijdens de zwangerschap.

Wat als ik het opdrink?

Orale heparine heeft een zeer slechte biologische beschikbaarheid. Het is een te grote molecule, en zijn lading is te negatief om gemakkelijk te worden geabsorbeerd. Daarom wordt het bijna uitsluitend in het circulerende volume gedistribueerd. Dappere mensen hebben geprobeerd met heparine te koken om het oraal biologisch beschikbaarder te maken. Bovendien hebben 45 dappere personen 20.000 eenheden heparine gedronken en vervolgens hun APTT laten testen – het blijkt dat deze gemiddeld met 2,3 seconden toeneemt, wat niet veel is, maar wat aantoont dat er enige absorptie is. Het onderzoek is voor mij niet beschikbaar, maar ik zou graag van een vrijwilliger horen hoe de heparine smaakte.

Metabolisme en klaring

Er zijn 2 mechanismen: snelle verzadigbare klaring en langzame eerste-orde klaring.

De halfwaardetijd is afhankelijk van de dosis.

Bij lagere doseringen, is de halfwaardetijd zeer kort (omdat het grootste deel van de toegediende heparine zich rechtstreeks bindt aan macrofagen en endotheelcellen, waar het wordt gedepolymeriseerd). Dit mechanisme raakt verzadigd bij hogere doses, en de eliminatie wordt langzamer, met een snelheid die gerelateerd is aan de dosis.

Rapid Saturable Zero-Order Clearance:

• Door binding aan heparine-bindende-eiwitten, macrofagen en endotheelcellen.
• Zo gebonden, wordt heparine nutteloos, en wordt uiteindelijk gedepolymeriseerd.
• Dit is de nul-orde lineaire eliminatie gezien bij lage doses.

Lage eerste-orde klaring:

• Nieruitscheiding… misschien? Om eerlijk te zijn, het is waarschijnlijk niet renaal. Na enorme doses wordt een kleine hoeveelheid in de urine uitgescheiden.
• Huidig geeft het MIMS toe dat “de metabolische lotgevallen van heparine slecht worden begrepen”, maar vermeldt dat het reticuloendotheliale systeem een rol kan spelen bij het sequestreren en vernietigen van heparine.

Werkingsmechanisme

Heparine is in het lichaam aanwezig in de secreterende korrels van mestcellen. Het wordt ook aangetroffen in talrijke dieren, waaronder diverse ongewervelden die in de verste verte niet lijken op de menselijke stollingscascade. Wat vreemd is. Dus niemand weet precies wat het doel ervan is. Maar bij mensen…

Heparine verhoogt de activiteit van antitrombine-III met een factor 1000.

Heparine doet dit door zich te binden aan antitrombine-III en de actieve site een conformatieverandering te laten ondergaan.

In mijn kinderlijke schema staat het wegflikkeren van de moleculaire staart van antitrombine-III voor de toegenomen beschikbaarheid van de actieve plaats.

Dus geactiveerd inactiveert antitrombine-III verschillende factoren – maar het meest in het bijzonder Xa en IIa (trombine).

Nu komen we bij een belangrijk punt.

Dit ligt ten grondslag aan het verschil in farmacokinetiek tussen heparine met een laag moleculair gewicht en ongefractioneerde heparine.

Dus samengevat beïnvloedt ongefractioneerde heparine trombine, terwijl heparine met een laag moleculair gewicht alleen Xa beïnvloedt.

Dit verklaart ook waarom het meten van de APTT u niet zal vertellen of uw dosis clexaan therapeutisch is.

De ongefractioneerde heparine beïnvloedt ook de activiteit van Factor 9, maar niet de activiteit van Factor 7. De intrinsieke en gemeenschappelijke pathways worden dus beïnvloed, waardoor de APTT toeneemt. De extrinsieke route wordt niet beïnvloed, en de PT stijgt niet veel. Omdat trombine niet wordt beïnvloed door heparine met een laag moleculair gewicht, blijft de APTT in wezen onveranderd.

Indications for Use

• Wel, de antistolling, dat is een veel groter onderwerp. APTT-monitoring is het belangrijkste punt.
• In het kort, heparine wordt gebruikt bij DVT-profylaxe, behandeling van trombose en trombo-embolie, bij acute coronaire syndromen en bij het onderhoud van langzaam stromende dialysecircuits.
• Het farmacologische beheer van DVT in de zwangerschap berustte voorheen op ongefractioneerde heparine. De PROTECT-studie, die ongefractioneerde met LMWH vergeleek, vond niet veel verschil in het percentage DVT (nog steeds ongeveer 5,6%), maar de LMWH-groep had minder PE’s en er was een trend naar minder HITS.

Contra-indicaties

• Als het bloedingen veroorzaakt, moet je heparine heroverwegen. Dit vat de contra-indicaties vanuit praktisch oogpunt in grote lijnen samen. Dreigende invasieve ingrepen zijn de belangrijkste contra-indicatie.
• De enige absolute contra-indicatie is een voorgeschiedenis van HIT of HITT.

Interacties

Afgezien van de stompzinnig voor de hand liggende neiging om het risico van bloedingen te verhogen bij mensen die ook met een ander soort antistollingsmedicatie zijn geantistolld, heeft heparine weinig echte farmacologische interacties:

Effecten van heparine worden versterkt door	Effecten van heparine worden tegengegaan door
Hydroxycholoroquine	Antihistaminica
Probenecid	Digoxine
Natriumvalproaat	Tetracyclines
	Vitamine C
	Nicotine

Chronische complicaties

Heparine-Induced Thrombocytopenia Syndrome (HITS) plus Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis Syndrome (HITTS)

• • Immuungemedieerde trombocytopenie goed besproken door Franchini in 2005
    • • • Meer geassocieerd met ongefractioneerde heparine
        • Meer frequent bij ouderen; Komt zelden voor bij kinderen
        • Patiënten met hart- en orthopedische chirurgie lopen meer risico
        • Treedt meestal 5-10 dagen na het begin van de heparine op

• • Komt voor in 2 smaken: type 1 en type 2.

Nadat uw patiënt HIT heeft, moet hij nog steeds worden geanticoaguleerd.

Directe trombineremmers zijn de behandeling van eerste keus.

Andere effecten van chronisch heparinegebruik

• Osteopenie
  • Heparine activeert om de een of andere reden de osteoclasten, waardoor de botresorptie toeneemt.
• Mineralocorticoïd-deficiëntie
  • Heparine lijkt de effecten van ACTH te antagoneren
• Vreemde bijwerkingen
  • Alopecia- wie weet hoe.
  • Elevatie van AST en ALT- wie weet waarom.

Acute Toxiciteit en Overdosering

• De belangrijkste acute bijwerking is bloeding. Zeer weinig mensen zijn echt allergisch voor heparine.
• Huidnecrose kan optreden op de subcutane injectieplaatsen als gevolg van kleine vaattrombose.

Hantering van acute toxiciteit

Als men te veel heparine heeft toegediend, zal de APTT dramatisch stijgen en kan men een of andere bloedingscomplicatie krijgen. Men kan betrapt worden met de gedachte: “Ik wou dat ik de stollingscascade weer op gang kon brengen”. Dit kan worden bereikt met protamine.

REVERSAL VAN HEPARINISATIE met protamine sulfaat

• 1mg reverses 100 units
• Niet meer dan 50mg per keer
• Its langzaam gegeven als een IV infuus

De gevaren van protamine

Protamine sulfaat is verre van goedaardig. Het is een vreemde, ongewone stof – een sterk alkalisch polypeptide dat zich onomkeerbaar bindt aan sterk zure heparine, en daardoor het antistollingseffect op antitrombine-3 vermindert. In belachelijke doses echter zal protamine zelf als antistollingsmiddel werken.

Onder de vele bijwerkingen zijn de volgende:

• Catastrofale hypotensie ten gevolge van vasodilatatie, die gelukkig van korte duur is (slechts ongeveer 3-4 min) – dit schijnt het resultaat te zijn van systemische histamine-afgifte, op een soort direct-complementaire-activerende wijze getriggerd door de circulerende heparine-protamine complexen
• Pulmonale hypertensie ten gevolge van de plaatselijke vasoconstrictor activiteit van tromboxaan, geactiveerd door een anafylactoïde reactie op protamine
• Anafylaxie (het is tenslotte een visproduct)

Resistentie tegen heparinetherapie

Er zijn situaties waarin grote hoeveelheden IV heparine er niet in slagen de APTT te verhogen, ondanks al uw inspanningen. Men zou dit “heparineresistentie” kunnen noemen, of “heparine-ongevoeligheid”.

Er zijn verschillende redenen waarom men resistent zou kunnen zijn tegen heparine:

• Verhoogde heparine-bindende eiwitspiegels (dit zijn allemaal acute fase reactanten)
• Lage antitrombine-III spiegels (d.d.w.z. niets voor heparine om te binden)
• Verhoogde heparineklaring (b.v. bij leverziekte)
• Hoge Factor VIII-spiegels

UpToDate biedt een goed artikel over antitrombine III-deficiëntie. Ofwel slaagt u er erfelijk niet in om er genoeg van aan te maken, ofwel is uw lever zo beschadigd dat hij niet genoeg kan aanmaken. Of het is op een of andere manier opgebruikt, bijvoorbeeld in de context van DIC, MAHA, of in een bypass circuit. Tenslotte is het mogelijk dat u het samen met andere proteïnen verliest via uw lekkende nefrotische nieren.

De behandeling van AT-III deficiëntie is, voorspelbaar, suppletie met AT-III.

Als de dure gezuiverde factor niet beschikbaar is, is FFP voldoende.

Effectieve coagulatie van de heparine-resistente patiënt

Er zijn verschillende strategieën die men kan toepassen. De specifieke keuze hangt af van wat precies de oorzaak is van de heparineresistentie.

Er bestaan enkele goede artikelen over. De meeste daarvan gaan niet in op de routne antistolling van een willekeurige patiënt die toevallig escalerende doses heparine heeft; ik veronderstel dat algemeen wordt aangenomen dat men de dosis zal blijven escaleren totdat de therapeutische doelstellingen zijn bereikt. Er zijn echter situaties waarin antistolling van cruciaal belang is, en één zo’n scenario is het cardiopulmonaire bypass-circuit.

– Overschakelen op laag moleculaire heparine, in plaats van ongefractioneerde heparine
– Cryoprecipitaat en/of vers bevroren plasma geven (indien ATIII-deficiëntie is bevestigd)
– Antitrombine III-concentraat geven

Of u kunt overwegen iets anders te gebruiken, zoals een directe trombineremmer (hirudine of argobatran)