Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen of AVI-4658), ontwikkeld door Sarepta Therapeutics, is de eerste behandeling die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is goedgekeurd voor een specifieke groep patiënten met Duchenne musculaire dystrofie (DMD). Deze patiënten – 13% van de totale Duchenne-populatie – hebben gendeleties die vatbaar zijn voor exon 51 skipping.

Exondys 51 is ontworpen om de onderliggende oorzaak van DMD aan te pakken.

Hoe Exondys 51 werkt

Gen bestaan uit exonen en intronen. Exonen zijn stukken DNA met instructies, of coderende gebieden, die nodig zijn om een eiwit te maken. Introns zijn gebieden die niet coderen voor eiwitten. Om een eiwit correct te kunnen maken, wordt het gen eerst getranscribeerd in een zogenaamd boodschapper-RNA (mRNA) molecuul. Dit gebeurt in twee stappen. Het volledige gen met de exonen en intronen wordt eerst getranscribeerd in pre-mRNA, dat dan het proces van splitsing ondergaat. Tijdens het splicen worden de introns verwijderd en de exons samengevoegd, waardoor de rijpe mRNA-molecule wordt gevormd. De volgorde van de code (leesraam) in het rijpe mRNA is van cruciaal belang voor de correcte synthese van het eiwit.

DMD wordt veroorzaakt door mutaties in het DMD-gen, dat de instructies bevat om dystrofine te maken. Dat eiwit stabiliseert het spierweefsel en is nodig voor een goede spierontwikkeling en -functie. Het DMD-gen heeft 79 exonen.

Sommige genetische mutaties in het DMD-gen veroorzaken de deletie van bepaalde regio’s van het dystrofine-gen, waardoor het leeskader van het rijpe mRNA wordt verstoord. Dit resulteert uiteindelijk in de productie van een disfunctioneel, of niet-werkend, dystrofine-eiwit. In sommige gevallen kan de verwijdering van een van de exonen van het DMD-gen, exon 51, samen met de introns tijdens het splicingproces, het leesraam van het rijpe mRNA dat codeert voor dystrofine corrigeren. Dat vergemakkelijkt de productie van een korter, maar nog steeds functioneel eiwit. Deze aanpak wordt exon skipping genoemd.

Exondys 51 is een keten van nucleotiden – de bouwstenen van DNA – die zich bindt aan exon-51 en de excisie ervan in gang zet tijdens het splicingproces. De therapie helpt uiteindelijk een werkend dystrofine-eiwit te produceren.

De exon-skipping therapie wordt intraveneus (via de aderen) gegeven als een eenmaal per week injectie.

Exondys 51 in klinische studies

In een klinische studie van fase 2 (NCT00844597) werden de veiligheid en werkzaamheid van Exondys 51 getest bij 19 Duchenne-patiënten, in de leeftijd van 5 tot 15 jaar, met DMD-mutaties die vatbaar zijn voor exon 51 skipping. De dosis-escalatie studie begon met 0,5 mg Exondys 51 per kg lichaamsgewicht van de patiënt, en werd verhoogd tot 1, 2, 4, 10, en 20 mg per kg. De behandeling werd gegeven in wekelijkse IV-injecties voor een totaal van 12 weken. Spierbiopsies werden uitgevoerd aan het begin van de studie en na voltooiing van de behandeling. Zeven patiënten reageerden op de behandeling, waarbij hun dystrofine niveaus stegen van 8,9% bij aanvang tot 16,4% na behandeling. Over het algemeen werd de behandeling goed verdragen. Spierbiopten toonden ook verminderde ontsteking in spierweefsel na de therapie.

De veiligheid en werkzaamheid van Exondys 51 werden geëvalueerd bij mensen met DMD in een gevorderd stadium in een klinische fase 2-studie (NCT02286947). In totaal werden 24 patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 12,9 jaar, gerekruteerd op meerdere locaties in de VS. De deelnemers kregen eenmaal per week 30 mg per kg lichaamsgewicht van Exondys 51 gedurende 96 weken. Het belangrijkste doel van deze studie was om eventuele bijwerkingen van de therapie te identificeren. De meest ernstige bijwerkingen die werden gemeld waren cardiovasculaire problemen, misvormingen van handen en voeten, scoliose en nieraandoeningen. Gedetailleerde resultaten van dit onderzoek worden afgewacht.

Een andere fase 2-studie (NCT02420379) testte Exondys 51 bij jongens met Duchenne in een vroeg stadium. In totaal werden 33 deelnemers, in de leeftijd van 4 tot 6 jaar, ingeschreven voor de studie op meerdere locaties in Europa. De patiënten werden verdeeld in twee groepen op basis van het type DMD-mutatie dat ze hadden: de controlegroep, bestaande uit patiënten die niet in aanmerking kwamen voor het overslaan van exon 51, en de patiënten die wel in aanmerking kwamen voor het overslaan van exon 51. De behandelde groep kreeg gedurende 96 weken eenmaal per week 30 mg Exondys 51 per kg. De dystrofinespiegel, en eventuele bijwerkingen van de behandeling, werden beoordeeld als de primaire uitkomst. De proef werd voltooid in december 2018, en de resultaten worden afgewacht.

Onderzoekers voerden een fase 2-studie (NCT01396239) en vervolgstudie (NCT01540409) uit om de veiligheid en werkzaamheid van Exondys 51 te beoordelen bij het verlichten van longsymptomen bij mensen met Duchenne. In totaal werden 12 patiënten in de studies opgenomen, die gedurende meer dan vijf jaar werden behandeld met 30 of 50 mg Exondys 51 per kg van hun lichaamsgewicht. De resultaten toonden aan dat, in vergelijking met het natuurlijke beloop van DMD, de ademhalingsfunctie van patiënten die met Exondys 51 werden behandeld, aanzienlijk langzamer achteruitging. De behandeling bleek over het algemeen veilig te zijn en goed te worden verdragen door de deelnemers.

Een lopende fase 2-studie (NCT03218995) evalueert de veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van Exondys 51 bij mannelijke zuigelingen met DMD, in de leeftijd van 6 tot 48 maanden. De studie beoordeelt ook de manier waarop het lichaam Exondys 51 verwerkt (farmacokinetiek). De behandeling zal gedurende ongeveer 96 weken worden toegediend. In deze dosis-escalatiestudie zullen toenemende doses Exondys 51 worden beoordeeld, beginnend bij 2 mg per kg, en oplopend tot 4, 10, 20 en 30 mg per kg in de loop van de tijd. De studie heeft de inschrijvingen voltooid en zal volgens planning in maart van 2021 worden afgesloten.

Een fase 3-studie (NCT02255552) onderzocht de werkzaamheid van de behandeling met Exondys 51 bij Duchenne-patiënten met een mutatie die vatbaar is voor exon 51 skipping. De deelnemers kregen gedurende 96 weken eenmaal per week een intraveneuze infusie van 30 mg Exondys 51 per kg. Daarna werden ze overgebracht naar een langetermijnstudie naar de werkzaamheid gedurende de volgende 48 weken. De meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe in deze studie werden gemeld, waren evenwichtsstoornissen en braken. Er zijn nog geen resultaten bekend gemaakt.

Sarepta heeft een nieuwe fase 3-studie gepland (NCT03992430) die uit 2 delen zal bestaan. Het eerste deel zal een open-label dosisescalatiestudie zijn waarbij hogere doseringen dan de eerder gebruikte 30 mg per kg zullen worden onderzocht bij 8 patiënten die in aanmerking komen voor een exon 51-skippingtherapie. Deel 2 van de studie zal een dubbelblind, dosis-onderzoek- en dosis-vergelijkend (vergelijking met de 30 mg per kg dosering) onderzoek zijn bij naar schatting 144 patiënten. Beide delen van de studie zullen de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van de behandeling onderzoeken.

Andere informatie

Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft de vergunning voor het in de handel brengen van Exondys 51 in Europa geweigerd, onder verwijzing naar studiebeperkingen, waaronder een kleine omvang van de studiepopulatie, het niet vergelijken met placebo, en het gebruik van historische gegevens.

De FDA verleende in 2016 versnelde goedkeuring voor Exondys 51 voor DMD-patiënten met een bevestigde mutatie van het dystrofine-gen dat vatbaar is voor exon 51 skipping.

Laatst bijgewerkt: 27 nov. 2019

***

Muscular Dystrophy News is strikt een nieuws- en informatiewebsite over de ziekte. Het geeft geen medisch advies, diagnose of behandeling. Deze inhoud is niet bedoeld als vervanging voor professioneel medisch advies, diagnose of behandeling. Vraag altijd advies aan uw arts of andere gekwalificeerde zorgverleners als u vragen hebt over een medische aandoening. Negeer nooit professioneel medisch advies en wacht nooit met het inwinnen ervan vanwege iets dat u op deze website hebt gelezen.