Ethnopharmacology

Natural Products are Dead-Long Live Natural Products!

Wij zijn verheugd dit voorwoord te schrijven voor Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, door Bhushan Patwardhan en Rathnam Chaguturu. Beide redacteuren zijn experts op hun gebied, maar wat nog belangrijker is, het zijn originele denkers. Aangezien innovatie wellicht de enige manier is om “creatieve vernietiging”, zoals beschreven door McKinsey’s Foster en Kaplan, te overleven, is het voor de lezers belangrijk te weten dat Dr. Patwardhan en Chaguturu deze noodzaak ten volle begrijpen. Zoals de redacteuren voorstellen, toont dit boek de aan de gang zijnde revolutie in biomedisch onderzoek en ontwikkeling (R&D), die reikt van de gisteren ziekte- en doelgerichte denkwijzen naar de meer persoons- en fenotype-gerichte therapeutische oplossingen van morgen. Het boek schetst zo een “precisiegeneeskunde”-benadering die voortbouwt op de groeiende basis van wetenschappelijke inzichten van vandaag, maar zich realiseert dat “goed genoeg nooit goed genoeg is”. Op zijn hoogtepunt belicht wat hierin wordt behandeld het perspectief dat nodig is om de nieuwste op multitarget systemen gebaseerde denkwijzen te benutten om een beter, meer holistisch, resultaat in de gezondheidszorg te bereiken. De laatste tranche van de revolutie die we voorzien in de geneeskunde zal worden geteld in geredde levens, elk van hen een wonder mogelijk gemaakt door de visie en creativiteit van mensen zoals de redacteuren en auteurs van dit boek.

Op een kernniveau gaat dit boek over “farmacognosie,” en de mogelijkheid dat de herintroductie ervan in de fundamenten en moderne praktijk van biomedische R&D de nodige inzichten kan verschaffen die de volgende generatie geneesmiddelen naar succes katapulteren. Wat is farmacognosie? Als je in een woordenboek kijkt, zul je eerst zien dat farmacognosie wordt uitgesproken als . Vervolgens zul je zien dat het een zelfstandig naamwoord is dat “tak van kennis is die zich bezighoudt met medicinale geneesmiddelen die worden verkregen uit planten of andere natuurlijke bronnen”. De oorsprong van het woord zou teruggaan tot het midden van de 18e eeuw, van “pharmaco”, dat “van geneesmiddelen” betekent, en “gnosis”, dat “kennis” betekent. Uit deze definitie zal de lezer terecht opmaken dat farmacognosie in vele gevallen de studie van natuurlijke produkten inhoudt. Als studenten en beoefenaars van biotechnologie en farmaceutische R&D kennen we de farmacognosie al lang, maar veel van de huidige onderwijzers en onderzoekers zijn het belang ervan vergeten. Dit boek is dus des te belangrijker om zo’n belangrijke leemte in het institutionele geheugen op te vullen.

Waarom zijn natuurlijke producten zo belangrijk? Natuurlijke produkten zijn altijd een integraal deel geweest van een bijna oneindige moleculaire diversiteit die toegang geeft tot interessante biologie, en gedurende onze carrières hebben wij een vooraanstaande rol gespeeld bij het karakteriseren en vullen van deze chemische ruimte. Recente schattingen suggereren dat natuurlijke producten goed zijn voor een groot deel van de geneesmiddelen die vandaag op de markt zijn. Zo kwamen Newman en Cragg in hun analyse van de bronnen van nieuwe geneesmiddelen voor de periode van 1940 tot 2014 tot de conclusie dat ongeveer 50% van de in die periode goedgekeurde geneesmiddelen tegen kanker ofwel natuurlijke producten waren, ofwel geneesmiddelen die rechtstreeks van natuurlijke producten waren afgeleid. Talrijke voorbeelden van natuurlijke producten en daarvan afgeleide geneesmiddelen zijn te vinden in de belangrijkste verhandelingen over medicinale chemie. Kortom, dit klinkt zeker als een belangrijk gebied!

Notificant leiderschap in de ontdekking en ontwikkeling van natuurlijke producten was enkele decennia geleden duidelijk bij veel gevestigde farmaceutische leiders. Roche, bijvoorbeeld, investeerde bijzonder in mariene natuurlijke producten. Hun Australisch Onderzoeksinstituut voor mariene farmacologie ontdekte een aantal interessante en ongewone, maar nog steeds geneesmiddelachtige moleculen, waaronder nucleosiden zoals 1-methylisoguanosine, ook bekend als doridosine. Doridosine bindt zich aan adenosinereceptoren, een belangrijk farmaceutisch doelwit in die tijd, en een klasse van doelwitten die vandaag nog steeds het voorwerp uitmaken van lopende O&O. Velen van ons waren gefascineerd door de creativiteit van de natuur bij het bedenken van deze nieuwe chemische structuren.

Toen de cel- en moleculaire biologie, genomica, high-throughput screening en structure-based design technologieën zich in de jaren ’80, ’90 en 2000 ontwikkelden, kregen geleidelijk alleen die geneesmiddelen met een selectieve activiteit tegen een geïsoleerd moleculair doelwit de voorkeur in de farmaceutische industrie. Hoewel in diezelfde periode nieuwe benaderingen voor het ontdekken van natuurlijke producten werden ontwikkeld met behulp van technologieën zoals proteomica, raakten natuurlijke producten, als basis voor het ontdekken van geneesmiddelen in grote farmaceutische bedrijven (“Big Pharma”), uit de gratie. Onder meer de high-throughput screening van extracten van natuurlijke producten bleek moeilijk, wat ertoe bijdroeg dat Big Pharma zich afkeerde van natuurlijke producten. In feite waren wij persoonlijk getuige van de stopzetting van de inspanningen op het gebied van natuurlijke producten tijdens onze loopbaan bij een groot farmaceutisch bedrijf in de jaren 1990.

Een andere reden voor de terugtrekking van Big Pharma uit R&Natuurlijke producten was de moeilijkheid om grote hoeveelheden gecompliceerde organische moleculen kosteneffectief te synthetiseren. Discodermolide, een antikanker polyketide lacton met 13 stereogene centra geïsoleerd uit een Caraïbische spons, bleek een zeldzaam voorbeeld te zijn van ten minste een chemisch, zo niet een menselijk veiligheids- en werkzaamheidssucces op dit laatste front. Novartis had een synthese in meer dan 30 stappen nodig om slechts enkele tientallen grammen materiaal voor klinische proeven te produceren, waarbij ook fragmenten moesten worden gebruikt die door middel van gisting waren bereid. Het andere voorbeeld dat onmiddellijk in gedachten komt, is het antikankermiddel paclitaxel (Taxol). Het duurde bijna 25 jaar om commercieel succes te boeken vanaf de oorspronkelijke ontdekking tot de totale synthese en opschaling, zelfs met een aantal van de beste academische geesten die hard aan het probleem werkten.

De laatste jaren zijn er nog andere vragen gerezen over natuurlijke produkten, zoals ongeldige bio-actieve stoffen die mogelijk de ontdekking van geneesmiddelen ondermijnen. Deze bezorgdheid komt voort uit de recente ontdekking van pan-assay interferentie verbindingen, de zogenaamde PAINs, die aanleiding kunnen geven tot vals-positieven in drug screening campagnes. Dezelfde problemen met promiscue verbindingen doen zich echter al lang voor bij leads voor niet-natuurlijke producten, en als men niet oppast, kunnen goede leads terzijde worden geschoven door zich te veel zorgen te maken over PAINs. Recente pogingen op basis van natuurlijke producten zijn zelfs gestuit op problemen in verband met een mogelijk verkeerde identificatie van chemische structuren. Als de chemische structuur juist is, dan zijn er misschien vraagtekens te plaatsen bij de biologie of de zuiverheid van het actieve farmaceutische bestanddeel. Denk bijvoorbeeld aan de controverse over antroquinonol A, een van schimmels afgeleide antikankerverbinding die wordt ontwikkeld door Golden Biotechnology. Dit soort problemen doet zich echter niet alleen voor bij natuurlijke producten, want een andere bevinding buiten de arena van de natuurlijke producten bracht een chemische structuurfout aan het licht in een geneesmiddel van Oncoceutics. Er zijn dus problemen met natuurlijke producten, maar die zijn vaak niet anders dan bij elke andere bron van chemische diversiteit die wordt onderzocht bij het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen.

Kan een klein biotechnologiebedrijf slagen waar Big Pharma ervoor heeft gekozen niet te gaan? Kosan is een voorbeeld van een biotech-onderneming die met succes werkte aan complexe natuurlijke producten en derivaten, vooral polyketiden. Het werd opgericht in 1995 en uiteindelijk in 2008 overgenomen door Bristol-Myers Squibb, dat, interessant genoeg, zijn programma’s voor natuurlijke producten eind jaren 1990 aanzienlijk had teruggeschroefd. In dit geval koos Big Pharma er dus voor om te kopen in plaats van zijn eigen pijplijn met natuurlijke producten op te (her)bouwen. Nereus is een ander voorbeeld van een zinvol succesvol natuurproductenbedrijf, dat in 1998 werd opgericht om nieuwe therapeutica uit mariene microbiële bronnen te exploiteren. Nereus had oprichtersbanden met het Scripps Institution of Oceanography, een onderdeel van de Universiteit van Californië San Diego, wat ertoe kan hebben bijgedragen dat het bedrijf langer als een onafhankelijk bedrijf kon bestaan. Hoewel de ontdekkingen van Nereus klinische proeven bereikten, werd het uiteindelijk, in 2012, ook overgenomen door Triphase. Met deze en een paar andere zeldzame historische uitzonderingen, zijn op natuurlijke producten gebaseerde biotech en farmaceutische inspanningen de laatste tijd moeilijk te vinden.

Het is belangrijk op te merken dat er nog steeds uitdagingen zijn om therapieën te vinden voor malaria en resistente tuberculose, naast vele andere chronische aandoeningen. Niettemin wacht de toekomst precies datgene wat in dit boek wordt besproken. Krachtige nieuwe technologieën zouden na verloop van tijd moeten helpen om natuurlijke producten R&D nieuw leven in te blazen in biotech- en farmaceutische concerns. Amyris bijvoorbeeld werd in 2003 opgericht om biotechnologie en chemische engineering te exploiteren in een aantal industrieën, gaande van aardolieproducten tot farmaceutica. De eerste werkzaamheden op het gebied van de chemisch-biologisch geassisteerde semi-synthetische benadering van het antimalariamiddel artemisinine, onder leiding van Keasling van de University of California Berkeley, hebben veel aandacht getrokken. Deze technieken zullen het werk aan geneesmiddelen met een structuur die nog gecompliceerder is dan die van artemisinine, discodermolide en Taxol, die hierboven zijn genoemd, steeds meer ondersteunen. Nieuwe toepassingen van natuurlijke moleculen kunnen een mogelijkheid bieden om oude kwalen met oude geneeswijzen opnieuw te bezien!

Ongetwijfeld zijn er nog veel lessen te leren als we natuurlijke moleculen opnieuw gaan bezien. Nieuwe benaderingen voor de integratie van high-content screening met de nieuwste omics-technologieën verschijnen regelmatig in de literatuur. Zeker, nieuwe manieren om chemotypes te verbinden met fenotypes in natuurlijke producten worden meer en meer evident, en bieden nog een extra hulpmiddel om het essentiële werk van geneesmiddelenjagers te versnellen. Kan een krachtige heropleving van natuurlijke producten in al hun glorie ver weg zijn?

Hopelijk krijgt u, de lezer, door dit boek een gevoel van de opwinding van deze tijden.

Enjoy!