Esbriet

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Het werkingsmechanisme van pirfenidon bij de behandeling van IPF is niet vastgesteld.

Farmacodynamiek

Cardiale elektrofysiologie

Het effect van ESBRIET op het QT-interval werd beoordeeld in een gerandomiseerde, placebo- en positief gecontroleerde parallelle studie bij 160 gezonde volwassen vrijwilligers. Vrijwilligers kregen ESBRIET 2403 mg/dag (aanbevolen dosis) en 4005 mg/dag (1,6 maal de aanbevolen dosis) of placebo gedurende 10 dagen of een eenmalige dosis van 400 mg moxifloxacine (actieve controle).

Vergeleken met placebo was de maximale gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in studiespecifiek QT-interval 3,2 milliseconden (ms) en 2,2 ms voor respectievelijk ESBRIET 2403 mg/dag en 4005 mg/dag. Geen enkele vrijwilliger had een QTc-interval van meer dan 480 ms of een verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van meer dan 60 ms. Hoewel er geen aanwijzingen waren dat ESBRIET het QTc-interval in dit onderzoek verlengde, kan er geen definitieve conclusie worden getrokken omdat de positieve controle (moxifloxacine) in dit onderzoek niet presteerde zoals verwacht, en ESBRIET bij 4005 mg/dag (1,7 maal de maximale aanbevolen dosis) niet de maximale toename van de blootstelling aan pirfenidon dekte bij gelijktijdige toediening van fluvoxamine, een sterke CYP1A2-remmer.

Farmacokinetiek

Absorptie

Na eenmalige orale toediening van 801 mg ESBRIET (drie capsules van 267 mg) werd de maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) bereikt tussen 30 minuten en 4 uur (mediane tijd van 0,5 uur). Voedsel verminderde de absorptiesnelheid en -omvang. De mediane Tmax nam toe van 0,5 uur tot 3 uur met voedsel. De maximale plasmaconcentraties (Cmax) en AUC0-inf daalden met respectievelijk ongeveer 49% en 16% met voedsel.

Bioequivalentie werd aangetoond in nuchtere toestand bij vergelijking van de 801 mg tablet met drie 267 mg capsules. Het effect van voedsel op de blootstelling aan pirfenidon was consistent tussen de tablet- en capsuleformuleringen.

Een lagere incidentie van bijwerkingen werd waargenomen in de gevoede groep in vergelijking met de nuchtere groep. In gecontroleerde studies met IPF-patiënten werd ESBRIET met voedsel ingenomen.

De absolute biologische beschikbaarheid van pirfenidon is bij de mens niet bepaald.

Distributie

ESBRIET bindt zich aan menselijke plasma-eiwitten, voornamelijk aan serumalbumine, op een concentratie-onafhankelijke manier over het bereik van de concentraties die in klinische onderzoeken zijn waargenomen. De totale gemiddelde binding was 58% bij concentraties waargenomen in klinische studies (1 tot 10 μg/mL). Het gemiddelde schijnbare orale verdelingsvolume is ongeveer 59 tot 71 liter.

Metabolisme

In vitro profileringsstudies in hepatocyten en levermicrosomen hebben aangetoond dat ESBRIET voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd door CYP1A2 en meerdere andere CYPs (CYP2C9, 2C19, 2D6, en 2E1). Orale toediening van ESBRIET leidt tot de vorming van vier metabolieten. Bij de mens zijn alleen pirfenidon en 5-carboxy-pirfenidon in significante hoeveelheden in plasma aanwezig. De gemiddelde metaboliet-ouderverhouding varieerde van ongeveer 0,6 tot 0,7.

Er zijn geen formele radiogelabelde studies geweest naar het metabolisme van pirfenidon bij mensen. In vitro gegevens suggereren dat metabolieten naar verwachting niet farmacologisch actief zullen zijn bij waargenomen metabolietconcentraties.

Eliminatie

De gemiddelde terminale halfwaardetijd is ongeveer 3 uur bij gezonde proefpersonen. Pirfenidon wordt voornamelijk uitgescheiden als metaboliet 5-carboxy-pirfenidon, voornamelijk in de urine (ongeveer 80% van de dosis). Het grootste deel van ESBRIET werd uitgescheiden als de 5-carboxy-metaboliet (ongeveer 99,6% van de teruggewonnen hoeveelheid).

Specifieke populaties

Hepatische stoornis

De farmacokinetiek van ESBRIET en de 5-carboxy-pirfenidonmetaboliet werd onderzocht bij 12 proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child Pugh Class B) en bij 12 proefpersonen met normale leverfunctie. Uit de resultaten bleek dat de gemiddelde blootstelling, AUC en C van pirfenidon ongeveer 1,6- en ongeveer 1,4-voudig toenamen bij proefpersonen met matige leverfunctiestoornis, respectievelijk. De blootstelling van 5-carboxypirfenidon veranderde niet significant bij personen met een matige leverfunctiestoornis.

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van pirfenidon en de 5-carboxy-pirfenidonmetaboliet werd onderzocht bij 18 proefpersonen met lichte (CLcr 50 tot 80 mL/min), matige (CLcr 30 tot 50 mL/min), en ernstige (CLcr minder dan 30 mL/min) nierfunctiestoornis (n=6/groep) en bij 6 proefpersonen met normale CLcr (groter dan of gelijk aan 80 mL/min) nierfunctie. Uit de resultaten bleek dat de systemische blootstelling (AUC0-inf) aan pirfenidon ongeveer 1,4, 1,5 en 1,2-voudig toenam bij respectievelijk personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie. De overeenkomstige AUC0-inf van 5-carboxy-pirfenidon nam toe met een factor 1,7, 3,4 en 5,6, hoewel de verandering bij de patiënten met lichte nierinsufficiëntie niet statistisch significant was. De renale klaring van 5-carboxy-pirfenidon daalde aanzienlijk bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie.

De farmacokinetiek en veiligheid van ESBRIET zijn niet onderzocht bij personen met nierziekte in het eindstadium die dialyse nodig hebben.

Geriatrisch

Resultaten van de farmacokinetische analyse van de populatie suggereren dat er geen doseringsaanpassing nodig is bij geriatrische patiënten.

Geslacht

Resultaten van de farmacokinetische analyse van ESBRIET van de populatie toonden geen significante verschillen in farmacokinetiek tussen mannen en vrouwen.

Obesitas

Resultaten van farmacokinetische analyse van de populatie toonden aan dat obesitas (Body Mass Index groter dan of gelijk aan 30 kg/m²) geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van ESBRIET.

Ras

Populatie farmacokinetische analyse toonde aan dat ras geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van pirfenidon.

Gedragsinteractiestudies

Cytochroom P450 1A2-remmers

Pirfenidon is een substraat van cytochroom P450 1A2. In een geneesmiddelinteractiestudie met één dosis bij 25 gezonde niet-rokers en 25 rokers werd ESBRIET gelijktijdig toegediend met fluvoxamine (50 mg voor het slapen gaan gedurende 3 dagen; 50 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen, en 50 mg ’s ochtends en 100 mg voor het slapen gaan gedurende 4 dagen). Er werd een ongeveer 4-voudige toename van de blootstelling aan pirfenidon bij niet-rokers en een ongeveer 7-voudige toename van de blootstelling bij rokers waargenomen.

In een eenmalige dosis geneesmiddelinteractiestudie bij 27 gezonde proefpersonen, verhoogde gelijktijdige toediening van 801 mg ESBRIET en 750 mg ciprofloxacine (een matige remmer van CYP1A2) op dag 6 (ciprofloxacine werd gedoseerd op 750 mg tweemaal daags van dag 2 tot dag 7) de blootstelling aan pirfenidon met 81%.

Cytochroom P450 1A2-inductoren

Na een eenmalige orale dosis van 801 mg ESBRIET bij 25 rokers en 25 gezonde niet-rokers, was de systemische blootstelling bij rokers significant lager vergeleken met niet-rokers. De AUC0-inf en de Cmax van pirfenidon bij rokers waren respectievelijk 46% en 68% van die bij niet-rokers.

Remmend Effect Van Pirfenidon Op P-glycoproteïne (Pgp)

Het potentieel van pirfenidon om het Pgp gemedieerde transport van digoxine te remmen (5..0 μM) werd geëvalueerd in afwezigheid en aanwezigheid van pirfenidon bij concentraties variërend van 1 tot 1000 μM in een in vitro systeem. Pirfenidon vertoonde een zwakke remming (10 tot 30%) van Pgp-gefaciliteerde digoxine B-A efflux bij concentraties van 100 μM en hoger. Het effect van pirfenidon op de farmacokinetiek en veiligheid van Pgp-substraten is niet geëvalueerd bij mensen.

Remmend Effect Van Pirfenidon Op CYP2C9, 2C19 Of 1A2, 2D6, 3A4

Het potentieel voor pirfenidon om CYP2C9, 2C19 of 1A2 te remmen werd in vitro geëvalueerd bij concentraties tot 1000 μM (ongeveer het 10-voudige van de gemiddelde menselijke C ). Pirfenidon vertoonde een concentratieafhankelijke remming op CYP2C9, 2C19 of 1A2, 2D6, en 3A4. Bij 1000 μM remt pirfenidon de activiteit van deze enzymen met respectievelijk 30,4%, 27,5%, 34,1%, 21%, en 9,6%. Het effect van pirfenidon op de farmacokinetiek en de veiligheid van CYP2C9-, 2C19-, 1A2-, 2D6- en 3A4-substraten is niet beoordeeld bij mensen.

Klinische studies

De werkzaamheid van ESBRIET werd geëvalueerd bij patiënten met IPF in drie fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenteronderzoeken (studies 1, 2 en 3).

Studie 1 was een 52 weken durend onderzoek waarin ESBRIET 2403 mg/dag (n=278) werd vergeleken met placebo (n=277) bij patiënten met IPF. Studie 2 en studie 3 waren qua opzet vrijwel identiek aan elkaar, met enkele uitzonderingen, waaronder een intermediaire dosis behandelingsarm in studie 2. In studie 2 werd de behandeling met ESBRIET 2403 mg/dag (n=174) of ESBRIET 1197 mg/dag (n=87) vergeleken met placebo (n=174), terwijl in studie 3 ESBRIET 2403 mg/dag (n=171) werd vergeleken met placebo (n=173). Het studiegeneesmiddel werd driemaal daags met voedsel toegediend gedurende een minimumperiode van 72 weken. De patiënten werden verder behandeld tot de laatste patiënt 72 weken behandeling had voltooid, wat observaties tot ongeveer 120 weken studiebehandeling inhield. Het primaire eindpunt was de verandering in procent voorspelde geforceerde vitale capaciteit (%FVC) vanaf de uitgangswaarde tot het einde van de studie, gemeten na 52 weken in studie 1, en na 72 weken in studies 2 en 3.

In studies 1, 2 en 3 werden volwassen patiënten opgenomen met een klinische en radiografische diagnose van IPF (met of zonder begeleidende chirurgische longbiopsie), zonder bewijs of verdenking van een alternatieve diagnose voor interstitiële longaandoening. Om in aanmerking te komen moesten de patiënten bij aanvang een %FVC van 50% of meer hebben en een procentuele voorspelde diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (%DLCO) van 30% of meer (studie 1) of 35% (studies 2 en 3) bij aanvang. In alle drie de studies voltooide meer dan 80% van de patiënten de studiebehandeling.

In totaal werden 1247 patiënten met IPF gerandomiseerd om ESBRIET 2403 mg/dag (n=623) of placebo (n=624) te krijgen in deze drie studies. De basiskenmerken waren over het algemeen evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen. De studiepopulatie varieerde van 40 tot 80 jaar oud (gemiddelde leeftijd 67 jaar). De meeste patiënten waren man (74%), blank (95%), en huidige of voormalige rokers (65%). Ongeveer 93% van de patiënten voldeed aan de criteria voor definitieve IPF op hoge resolutie computertomografie (HRCT). Gemiddelde %FVC en %DLCO bij aanvang waren respectievelijk 72% en 46%. Ongeveer 15% van de patiënten stopte met de behandeling in elke behandelingsgroep.

Verandering van de uitgangswaarde in % van de voorspelde capaciteit

In studie 1 toonde de primaire effectiviteitsanalyse voor de verandering in %FVC vanaf de uitgangswaarde tot week 52 een statistisch significant behandelingseffect aan van ESBRIET 2403 mg/dag (n=278) in vergelijking met placebo (n=277), gebruikmakend van een rang ANCOVA met de laagste rang imputatie voor ontbrekende gegevens als gevolg van overlijden. In studie 2 was er een statistisch significant verschil op week 72 voor de verandering in %FVC ten opzichte van de uitgangswaarde. In studie 3 was er geen statistisch significant verschil in week 72 voor de verandering in %FVC ten opzichte van de uitgangswaarde.

Figuur 1 toont de cumulatieve verdeling voor alle cut-offs voor de verandering in %FVC ten opzichte van de uitgangswaarde in week 52 voor studie 1. Voor alle categorische dalingen in longfunctie was het percentage patiënten dat daalde lager bij ESBRIET dan bij placebo. Studie 2 liet soortgelijke resultaten zien.

Figuur 1: Cumulatieve verdeling van patiënten naar verandering in percentage voorspelde FVC van uitgangswaarde tot week 52 (studie 1). De stippellijnen geven een afname van ≥10% of ≥0% aan.

Gemiddelde verandering vanaf uitgangswaarde in FVC (mL)

In studie 1 werd een afname van de gemiddelde afname in FVC (in mL) waargenomen bij patiënten die ESBRIET 2403 mg/dag kregen (-235 mL) in vergelijking met placebo (-428 mL) (gemiddeld behandelingsverschil 193 mL) in week 52 (zie figuur 2). In studie 2 werd ook een afname van de afname van het FVC-volume waargenomen bij patiënten die ESBRIET 2403 mg/dag kregen in vergelijking met placebo (gemiddeld behandelverschil 157 mL) bij week 72. Er werd geen statistisch significant verschil in afname van het FVC-volume waargenomen in studie 3.

Figuur 2: Gemiddelde verandering vanaf de basislijn in de Forced Vital Capacity (studie 1)

Survival

Survival werd geëvalueerd voor ESBRIET in vergelijking met placebo in studies 1, 2 en 3 als een verkennende analyse ter ondersteuning van het primaire eindpunt (FVC). De mortaliteit door alle oorzaken werd beoordeeld over de duur van de studie en de beschikbare follow-up periode, ongeacht de doodsoorzaak en of patiënten de behandeling voortzetten. De sterfte over alle oorzaken vertoonde geen statistisch significant verschil (zie figuur 3).

Figuur 3: Kaplan-Meier schattingen van sterfte over alle oorzaken bij vitale status — einde van de studie: Studies 1, 2, en 3