Erivedge

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

VoorZORGSMAATREGELEN

Embryofoetale toxiciteit

Gebaseerd op het werkingsmechanisme, kan ERIVEDGE embryofoetale sterfte of ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. In reproductiestudies bij dieren was vismodegib embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen bij een blootstelling van de moeder die lager was dan de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis van 150 mg eenmaal daags. Waarschuw zwangere vrouwen voor het mogelijke risico voor de foetus. Adviseer vrouwen in de vruchtbare leeftijd om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ERIVEDGE en gedurende 24 maanden na de laatste dosis.

Mannelijk

Vismodegib is aanwezig in sperma. Het is niet bekend of de hoeveelheid vismodegib in sperma schade kan toebrengen aan het embryo/de foetus. Adviseer mannen om condooms te gebruiken, zelfs na een vasectomie, om mogelijke blootstelling aan het geneesmiddel bij zwangere partners en vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel te voorkomen tijdens de therapie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van ERIVEDGE. Adviseer mannelijke patiënten om geen sperma te doneren tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis ERIVEDGE.

Bloeddonatie

Adviseer patiënten om geen bloed of bloedproducten te doneren tijdens het gebruik van ERIVEDGE en gedurende 24 maanden na de laatste dosis van ERIVEDGE.

Severe Cutane Bijwerkingen

Severe cutane bijwerkingen (SCARs), waaronder Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn gemeld tijdens behandeling met ERIVEDGE .

Permanent staken van ERIVEDGE bij patiënten met deze reacties.

Premature Fusion Of The Epiphyses

Premature fusie van de epifysen is gemeld bij pediatrische patiënten die zijn blootgesteld aan ERIVEDGE. In sommige gevallen ging de vergroeiing door na het staken van het geneesmiddel. ERIVEDGE is niet geïndiceerd voor pediatrische patiënten.

Patient Counseling Information

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (Medication Guide) te lezen.

Embryofoetale toxiciteit

Vrouwen met reproductieve potentie

• Adviseer vrouwen over het mogelijke risico voor een foetus. Adviseer vrouwelijke patiënten en vrouwelijke partners van mannelijke patiënten om bij een bekende of vermoede zwangerschap contact op te nemen met hun zorgverlener.
• Informeer vrouwen dat er een register voor zwangerschapsblootstelling bestaat dat de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen controleert die tijdens de zwangerschap aan ERIVEDGE zijn blootgesteld, en dat zij contact kunnen opnemen met het register voor zwangerschapsblootstelling door te bellen naar 1-888-835-2555.
• Adviseer vrouwen met reproductieve potentie om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de therapie met ERIVEDGE en gedurende 24 maanden na de laatste dosis.

Mannelijk

• Adviseer mannen, zelfs degenen met een eerdere vasectomie, om condooms te gebruiken om potentiële blootstelling aan het geneesmiddel te voorkomen bij zowel zwangere partners als vrouwelijke partners met reproductieve potentie tijdens de therapie met ERIVEDGE en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.
• Adviseer mannen om geen sperma te doneren tijdens de behandeling met ERIVEDGE en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Bloeddonatie

• Adviseer patiënten om geen bloed of bloedproducten te doneren tijdens de behandeling met ERIVEDGE en gedurende 24 maanden na de laatste dosis.

Lactatie

• Adviseer vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met ERIVEDGE en gedurende 24 maanden na de laatste dosis .

Erge cutane reacties

• Informeer patiënten over de tekenen en symptomen van ernstige cutane reacties. Adviseer patiënten onmiddellijk contact op te nemen met hun arts bij tekenen en symptomen van ernstige huidreacties.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, Mutagenese, Vruchtbaarheidsstoornissen

Carcinogeniteitsonderzoek werd uitgevoerd bij muizen en ratten. Bij geen van beide soorten werd een carcinogeen potentieel vastgesteld. Vismodegib was niet mutageen in de in vitro bacteriële omgekeerde mutatie (Ames)-test en was niet clastogeen in de in vitro humane chromosoomafwijkingstest in menselijke perifere bloedlymfocyten of in de in vivo micronucleustest in het beenmerg van ratten.

In een speciaal 26 weken durend vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werden geen effecten op de mannelijke voortplantingsorganen of vruchtbaarheidseindpunten waargenomen bij vismodegib doses van 100 mg/kg/dag, noch aan het eind van de dosering noch na een 16 weken durende herstelfase. Terwijl er in het algemene toxiciteitsonderzoek van 4 weken een verhoogd aantal degenererende geslachtscellen en hypospermie bij seksueel onvolwassen honden werd waargenomen bij ≥ 50 mg/kg/dag, waren er geen effecten op de mannelijke voortplantingsorganen bij seksueel volwassen ratten en honden, in de algemene toxiciteitsonderzoeken met vismodegib van maximaal 26 weken.

In een onderzoek naar de vruchtbaarheid bij vrouwen resulteerde de behandeling van ratten met vismodegib in een dosis van 100 mg/kg/dag gedurende 26 weken vóór de paring in verminderde implantaties, een verhoogd percentage preïmplantatieverlies en een verlaagd aantal moederdieren met levensvatbare embryo’s. Na een herstelperiode van 16 weken werden geen vismodegib-gerelateerde veranderingen in de vruchtbaarheid waargenomen. In een 26 weken durend algemeen toxiciteitsonderzoek bij ratten werden verminderde aantallen corpora lutea waargenomen bij 100 mg/kg/dag; het effect was niet omgekeerd tegen het einde van een herstelperiode van 8 weken.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Register voor zwangerschapsblootstelling

Er is een register voor zwangerschapsblootstelling dat de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen controleert die tijdens de zwangerschap aan ERIVEDGE zijn blootgesteld. Meld zwangerschappen aan Genentech op 1-888-835-2555.

Risicosamenvatting

Gebaseerd op het werkingsmechanisme en de bevindingen van voortplantingsstudies bij dieren, kan ERIVEDGE schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. In voortplantingsstudies bij dieren resulteerde orale toediening van vismodegib tijdens de organogenese in doses lager dan de klinische dosis van 150 mg in embryotoxiciteit, foetotoxiciteit en teratogeniciteit bij ratten (zie Gegevens). Er zijn geen gegevens bij de mens over het gebruik van ERIVEDGE bij zwangere vrouwen. Adviseer zwangere vrouwen over het mogelijke risico voor een foetus.

In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van grote geboorteafwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

Data

Diergegevens

In een onderzoek naar de toxiciteit voor embryo’s en foetussen kregen zwangere ratten vismodegib oraal toegediend in doses van 10, 60 of 300 mg/kg/dag gedurende de periode van organogenese. Het verlies vóór en na de implantatie nam toe bij doses van ≥ 60 mg/kg/dag, inclusief vroege resorptie van 100% van de foetussen. Een dosis van 10 mg/kg/dag leidde tot misvormingen (waaronder ontbrekende en/of vergroeide vingers, open perineum en craniofaciale anomalieën) en vertragingen of afwijkingen (waaronder uitgezet nierbekken, uitgezette urineleider, en onvolledig of niet-vervormde sternale elementen, centra van wervels, of proximale vingerkootjes en klauwtjes).

Lactatie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de aanwezigheid van vismodegib in de moedermelk, de effecten van het geneesmiddel op het kind dat borstvoeding krijgt, of de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van ERIVEDGE bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, adviseren wij vrouwen om geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met ERIVEDGE en gedurende 24 maanden na de laatste dosis.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Gecontroleerd op zwangerschap

Verifieer de zwangerschapsstatus van vrouwen met voortplantingspotentieel binnen 7 dagen voor het starten van ERIVEDGE.

Beperking van de zwangerschap

Gebaseerd op het werkingsmechanisme en gegevens van dieren, kan ERIVEDGE schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw.

Vrouwen

Adviseer vrouwen in de vruchtbare leeftijd om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ERIVEDGE en gedurende 24 maanden na de laatste dosis.

Heren

Vismodegib is aanwezig in sperma . Het is niet bekend of de hoeveelheid vismodegib in sperma schade aan het embryo/de foetus kan veroorzaken. Adviseer mannelijke patiënten om condooms te gebruiken, zelfs na een vasectomie, om blootstelling aan geneesmiddelen te vermijden bij zwangere partners en vrouwelijke partners met voortplantingspotentieel tijdens de behandeling met en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van ERIVEDGE. Wijs mannen op het mogelijke risico voor een embryo of foetus als een vrouwelijke partner met voortplantingspotentieel wordt blootgesteld aan ERIVEDGE. Adviseer mannen om geen sperma te doneren tijdens de behandeling met ERIVEDGE en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.

Infertiliteit

Vrouwen

Amenorroe kan optreden bij vrouwen met voortplantingspotentieel. De omkeerbaarheid van amenorroe is onbekend.

Pediatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van ERIVEDGE zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.

Vroegtijdige fusie van de epifysen en vroegrijpe puberteit zijn gemeld bij pediatrische patiënten die aan ERIVEDGE zijn blootgesteld. In sommige gevallen vorderde de epifysefusie na het staken van het geneesmiddel.

Gegevens over toxiciteit bij jonge dieren

In toxicologisch onderzoek met herhaalde toediening bij ratten resulteerde de toediening van oraal vismodegib in toxiciteit voor bot en tanden. Effecten op het bot bestonden uit sluiting van de epifyseale groeischijf wanneer vismodegib oraal werd toegediend gedurende 26 weken aan ≥ 50 mg/kg/dag (ongeveer ≥ 0,4 keer de menselijke blootstelling (AUC) bij de klinische dosis van 150 mg). Afwijkingen in groeiende snijtanden (waaronder degeneratie/necrose van odontoblasten, vorming van met vloeistof gevulde cysten in de tandpulpa, ossificatie van het wortelkanaal, en bloedingen die leiden tot breuk of verlies van tanden) werden waargenomen na toediening van vismodegib oraal met ≥ 15 mg/kg/dag (ongeveer ≥ 0,2 maal de menselijke blootstelling (AUC) bij de klinische dosis van 150 mg).

Geriatrisch gebruik

Clinische studies van ERIVEDGE omvatten niet voldoende patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten.

Hepatic Impairment

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Renal Impairment

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierfunctiestoornissen.