Epoprostenol 0,5 mg Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor infusie

Pharmacotherapeutische groep: Antitrombotische middelen; bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-code: B01AC09

Werkingsmechanisme:

Epoprostenol is epoprostenol-natrium, het mononatriumzout van epoprostenol, een natuurlijk voorkomend prostaglandine dat door de intima van bloedvaten wordt geproduceerd. Epoprostenol is de krachtigste remmer van trombocytenaggregatie die bekend is. Het is ook een krachtig vaatverwijdend middel.

Veel van de werkingen van epoprostenol worden uitgeoefend via de stimulatie van adenylaat cyclase, die leidt tot verhoogde intracellulaire niveaus van cyclisch adenosine 3’5′ monofosfaat (cAMP). Een sequentiële stimulatie van adenylaat cyclase, gevolgd door activering van fosfodiësterase, is beschreven in menselijke bloedplaatjes. Verhoogde cAMP-niveaus reguleren intracellulaire calciumconcentraties door de verwijdering van calcium te stimuleren, en aldus wordt de aggregatie van bloedplaatjes uiteindelijk geremd door de verlaging van cytoplasmatisch calcium, waarvan de vormverandering van bloedplaatjes, aggregatie en de loslatingsreactie afhankelijk zijn.

Farmacodynamische effecten

Infusies van 4ng/kg/min gedurende 30 minuten hebben aantoonbaar geen significant effect op de hartslag of bloeddruk, hoewel bij deze niveaus flushing in het gezicht kan optreden.

Pulmonale arteriële hypertensie

Intraveneuze epoprostenol-infusies tot 15 minuten blijken dosisgerelateerde verhogingen van de cardiale index (CI) en het slagvolume (SV) te veroorzaken, en dosisgerelateerde verlagingen van de pulmonale vasculaire weerstand (PVR), de totale pulmonale weerstand (TPR) en de gemiddelde systemische arteriële druk (SAPm). De effecten van epoprostenol op de gemiddelde pulmonale arteriële druk (PAPm) bij patiënten met PPH waren variabel en gering.

Chronische continue infusies van epoprostenol bij patiënten met idiopathische of erfelijke PAH werden onderzocht in 2 prospectieve, open, gerandomiseerde onderzoeken met een duur van 8 en 12 weken (N=25 respectievelijk N=81) waarbij epoprostenol plus conventionele therapie werd vergeleken met conventionele therapie alleen. De conventionele therapie varieerde van patiënt tot patiënt en omvatte alle of een aantal van de volgende behandelingen: anticoagulantia bij vrijwel alle patiënten; orale vasodilatoren, diuretica en digoxine bij de helft tot tweederde van de patiënten; en extra zuurstof bij ongeveer de helft van de patiënten. Met uitzondering van 2 patiënten van NYHA (New York Heart Association) functionele klasse II, waren alle patiënten ofwel functionele klasse III of klasse IV. Aangezien de resultaten in de 2 studies vergelijkbaar waren, worden de gepoolde resultaten beschreven. De gecombineerde mediaanwaarden van de 6-minuten wandeltest op de uitgangslijn voor de conventionele therapiegroep en de epoprostenol plus conventionele therapiegroep was 266 meter en 301 meter, respectievelijk

Verbetering ten opzichte van de uitgangslijn in hartindex (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), slagvolume (6,01 vs. -1,32 ml/slag), arteriële zuurstofverzadiging (1,62 vs. -0,32 mL/slag), gemiddelde pulmonale saturatie (1,62 vs. -0,32 mL/slag), gemiddelde pulmonale saturatie (1,62 vs. -0,32 mL/slag).85%), gemiddelde pulmonale arteriedruk (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), gemiddelde rechteratriumdruk (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), totale pulmonale weerstand (-4,52 vs. 1,41 Wood U), pulmonale vasculaire weerstand (-3,60 vs. 1,27 Wood U), en systemische vasculaire weerstand (-4,31 vs. 0,18 Wood U) waren statistisch verschillend tussen patiënten die chronisch epoprostenol kregen en patiënten die dat niet deden. De gemiddelde systemische arteriële druk was niet significant verschillend tussen de twee groepen (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Deze hemodynamische verbeteringen bleken aan te houden wanneer epoprostenol gedurende ten minste 36 maanden werd toegediend in een open, niet-gerandomiseerde studie.

Statistisch significante verbetering werd waargenomen in de inspanningscapaciteit (p=0,001), zoals gemeten door de 6MWT bij patiënten die gedurende 8 of 12 weken continu intraveneus epoprostenol plus conventionele therapie kregen (N=52) in vergelijking met degenen die alleen conventionele therapie kregen (N=54) (gecombineerde verandering in week 8 en 12 ten opzichte van de uitgangswaarde – mediaan: 49 vs. -4 meter; gemiddeld: 55 vs. -4 meter). Verbeteringen waren al zichtbaar vanaf de eerste week van de behandeling. Aan het einde van de behandelingsperiode in de studie van 12 weken was de overleving verbeterd bij NYHA functionele klasse III en klasse IV patiënten. Acht van de 40 (20%) patiënten die alleen conventionele therapie kregen, overleden, terwijl geen van de 41 patiënten die epoprostenol kregen, overleed (p=0,003).

Chronische continue infusies met epoprostenol bij patiënten met PAH/SSD werden onderzocht in een prospectief, open, gerandomiseerd onderzoek met een duur van 12 weken, waarbij epoprostenol plus conventionele therapie (N = 56) werd vergeleken met conventionele therapie alleen (N = 55). Met uitzondering van 5 NYHA functionele klasse II patiënten, waren alle patiënten ofwel functionele klasse III of klasse IV. De conventionele therapie varieerde van patiënt tot patiënt en omvatte alle of een aantal van de volgende behandelingen: anticoagulantia bij vrijwel alle patiënten, extra zuurstof en diuretica bij twee derde van de patiënten, orale vasodilatoren bij 40% van de patiënten, en digoxine bij een derde van de patiënten. Het primaire eindpunt voor de studie was verbetering van de 6MWT. De mediane uitgangswaarde voor de conventionele therapiegroep en de epoprostenol plus conventionele therapiegroep was 240 meter en 270 meter, respectievelijk. Een statistisch significante toename in CI, en statistisch significante dalingen in PAPm, RAPm, PVR, en SAPm na 12 weken behandeling werden waargenomen bij patiënten die epoprostenol chronisch kregen in vergelijking met degenen die dat niet deden.

Over 12 weken, een statistisch verschil (p<0.001) in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor de 6MWT waargenomen in de groep die epoprostenol en conventionele therapie kreeg in vergelijking met de groep die alleen conventionele therapie kreeg (mediaan: 63,5 vs. -36,0 meter; gemiddelde: 42,9 vs. -40,7 meter).

Bij sommige patiënten waren aan het eind van de eerste week van de therapie verbeteringen waarneembaar. Toename in inspanningsvermogen ging gepaard met statistisch significante verbeteringen in dyspneu, zoals gemeten met de Borg Dyspnea Index. Na week 12 was de NYHA functionele klasse verbeterd bij 21 van de 51 (41%) patiënten die met epoprostenol werden behandeld, vergeleken met geen van de 48 patiënten die alleen met conventionele therapie werden behandeld. Meer patiënten in beide behandelingsgroepen (28/51 met epoprostenol en 35/48 met alleen conventionele therapie) vertoonden echter geen verandering in functionele klasse, en 2/51 (4%) met epoprostenol en 13/48 (27%) met alleen conventionele therapie verslechterden.

Er werd geen statistisch verschil in overleving na 12 weken waargenomen bij PAH/SSD-patiënten die werden behandeld met epoprostenol in vergelijking met patiënten die alleen conventionele therapie kregen. Aan het einde van de behandelingsperiode overleden 4 van de 56 (7%) patiënten die epoprostenol kregen, terwijl 5 van de 55 (9%) patiënten die alleen conventionele therapie kregen, overleden.

Renale Dialyse:

Het effect van epoprostenol op trombocytenaggregatie is dosisgerelateerd wanneer tussen 2 en 16 ng/kg/min intraveneus wordt toegediend, en significante remming van door adenosinedifosfaat geïnduceerde aggregatie wordt waargenomen bij doses van 4ng/kg/min en hoger.

Effecten op bloedplaatjes bleken binnen 2 uur na het staken van de infusie te verdwijnen, en hemodynamische veranderingen als gevolg van epoprostenol bleken binnen 10 minuten na beëindiging van 60 minuten durende infusies bij 1-16 ng/kg/min terug te keren naar de uitgangswaarde.

Hogere circulerende doses epoprostenol-natrium (20 nanogram/kg/min) verspreiden de circulerende trombocytenaggregaten en verlengen de cutane bloedingstijd tot het tweevoudige.

Epoprostenol versterkt de antistollingsactiviteit van heparine met ongeveer 50%, mogelijk door vermindering van het vrijkomen van heparine-neutraliserende factor.

Zes heparine-gecontroleerde studies en vijf spoedstudies onderzochten de plaats van epoprostenol in de algemene behandeling van nierdialyse, waarbij verschillende technieken werden gebruikt. Primaire metingen van de werkzaamheid omvatten intradialytische verwijdering van BUN en creatinine, intradialytische verwijdering van vloeistof (ultrafiltratie), en stolling binnen het extracorporale circuit.

Major clotting (dialyse permanent onderbroken, of waarbij vervanging van kunstnier nodig was) trad op in ongeveer 9% (n=56) van alle epoprostenol-dialyses en in <1% (n=1) van heparine-dialyses in grote gecontroleerde studies en noodstudies. De meeste epoprostenol-dialyses (67%) waarbij vervanging van de kunstnier nodig was, werden vervolgens zonder stolling met epoprostenol voltooid. Echter, 9 van 27 epoprostenol-dialyses waren na meerdere pogingen niet succesvol.

Onafhankelijk van technische problemen, die zich bij beide behandelingen zelden voordeden, deden zich bij 93% van alle epoprostenol-dialyses en 99% van alle heparine-dialyses geen grote dialysebeperkende stolsels voor.

Minder ernstige stolling (voldoende om interventie te vereisen, maar niet om de dialyse permanent te onderbreken of om de kunstnier te vervangen) werd vaker gemeld tijdens epoprostenol- dan tijdens heparine-dialyses. Bij geen van de dialyses met heparine en bij 5% (n=32) van de dialyses met epoprostenol was er sprake van lichte stolling.

Zichtbare stolling (die geen interventie noodzakelijk maakte) werd gerapporteerd in nog eens 31% van de epoprostenol-dialyses en 5% van de heparine-dialyses.

Om vast te stellen dat nierdialysepatiënten met een verhoogd risico op bloedingen minder vaak bloeden met epoprostenol dan met heparine, werden 2 grote prospectief gecontroleerde studies uitgevoerd. Elke patiënt werd willekeurig toegewezen aan een opeenvolging van dialyses met heparine of epoprostenol en kreeg tot 6 dialyses per keer in één studie en tot 3 dialyses per keer in een andere studie.

Bloedingsrisico werd gedefinieerd als:

Zeer hoog risico – aanwezigheid van actieve bloeding op het moment van dialyse-initiatie

Hoog risico – binnen 3 dagen vóór de dialyse een actieve bloeding hebben gehad die in de pre-dialysefase is gestopt; of binnen 3 dagen voor de dialyse chirurgische of traumatische wonden hebben opgelopen

Twaalf patiënten met een zeer hoog risico op bloedingen kregen 35 epoprostenol-dialyses en 11 patiënten kregen 28 heparine-dialyses in grote gecontroleerde studies. Zestien patiënten kregen 24 epoprostenol-dialyses in spoedstudies.

In grote gecontroleerde studies, wanneer alle dialyses werden gecombineerd voor elke behandeling (heparine of epoprostenol), bloedden meer heparinepatiënten tijdens de dag vóór de dialyse (N=13/17 vs. 8/23), de dialysedag (N=25/28 vs. 16/35) en de dag na de dialyse (N=16/24 vs. 5/24) dan epoprostenolpatiënten tijdens dezelfde tijdsperioden.

De patiënten die bleven bloeden, werden geëvalueerd op veranderingen in de ernst van de bloeding. De ernst van de bloeding bij deze patiënten verbeterde vaker met epoprostenol op de dag vóór de dialyse en op de dialysedag (predialyse: N=4/8; dialyse: N=6/16) dan met heparine (predialyse: N=4/13; dialyse: N=4/25). Het omgekeerde werd echter waargenomen voor postdialyse dagen met epoprostenol (N=1/5) in vergelijking met heparine (N=8/16). De ernst van de bloeding verslechterde slechts tijdens 1 dialysedag met epoprostenol (N=1/16), terwijl de ernst verslechterde tijdens 5 dialysedagen (N=5/25) en 2 predialysedagen (N=2/13) met heparine.

Patiënten die geen duidelijke aanwijzingen van bloeding hadden vlak voor hun eerste onderzoeksdialyse, maar die binnen 3 dagen daarvoor bloedden, werden geclassificeerd als patiënten met een hoog risico op een bloeding. Negentien patiënten kregen 51 heparine-dialyse’s en 19 kregen 44 epoprostenol-dialyse’s in grote gecontroleerde studies.

Wanneer alle dialyses werden gecombineerd, bleken iets meer epoprostenolpatiënten te bloeden tijdens de predialyse (N=12/25 vs. 8/32), dialyse (23/44 vs. 14/51) en postdialyse (8/34 vs. 5/44) dagen in vergelijking met heparinepatiënten tijdens dezelfde periodes.