Enfuvirtide: een fusie-inhibitor voor de behandeling van HIV-infectie

Achtergrond: Resistentie tegen geneesmiddelen blijft een belangrijke uitdaging bij de behandeling van HIV-1-infectie. Vrijwel alle momenteel beschikbare antiretrovirale geneesmiddelen remmen het virale reverse transcriptase of protease. Enfuvirtide is de eerste fusieremmer die door de Amerikaanse Food and Drug Administration is goedgekeurd voor gebruik in combinatie met andere antiretrovirale middelen voor de behandeling van HIV-1-infectie bij behandelingservaren patiënten.

Doelstelling: Dit artikel beschrijft de farmacologische eigenschappen en klinische bruikbaarheid van enfuvirtide.

Methoden: Relevante informatie werd geïdentificeerd door middel van zoekacties in MEDLINE (1990 tot oktober 2003), International Pharmaceutical Abstracts (1970 tot oktober 2003), en samenvattingen van vergaderingen van belangrijke HIV/AIDS conferenties (1996-2003) met gebruikmaking van de zoektermen enfuvirtide, pentafuside, T-20, DP-178, en fusie-remmer.

Resultaten: In vitro vertoont enfuvirtide activiteit tegen HIV-1 isolaten die resistent zijn tegen alle andere klassen van anti-retrovirale geneesmiddelen. Enfuvirtide blokkeert het binnendringen van HIV-1 in gastcellen door te interfereren met de virus-celfusie, waardoor het uniek is onder de toegestane antiretrovirale geneesmiddelen. Bij volwassenen heeft enfuvirtide een verdelingsvolume van 5,48 L, is het sterk gebonden aan plasma-eiwit (92%), heeft het een plasma-eliminatiehalfwaardetijd van 3,8 uur en wordt het gekataboliseerd door peptidasen en proteïnases in verschillende weefsels. Dosisaanpassing lijkt niet nodig op basis van leeftijd, ras of lichaamsgewicht, maar kan gerechtvaardigd zijn bij vrouwen die <50 kg wegen. Bij literatuuronderzoek zijn geen gegevens gevonden over de dispositie van enfuvirtide bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. Klinische studies suggereren dat enfuvirtide de plasma HIV-1 RNA niveaus vermindert bij zeer behandelingservaren patiënten die een geoptimaliseerd antiretroviraal regime gebruiken. Pivotale studies toonden een gemiddelde verandering in HIV-1 RNA van -1,48 log(10) kopieën/mL in de enfuvirtide-arm op week 48, vergeleken met -0,63 log(10) kopieën/mL in de controle-arm ( P<0,001 ). De gemiddelde absolute toename van CD4-celaantallen was 46 cellen/mm(3) (91 cellen/mm(3)) in de enfuvirtide-arm versus 45 cellen/mm(3) in de controle-arm; P<0,001 ). De meest gemelde (>15 gevallen per 100 patiëntjaren blootstelling) adverse events (AEs) in klinische studies waren injectieplaatsreacties, diarree, misselijkheid, vermoeidheid, slapeloosheid, perifere neuropathie, hoofdpijn, braken, en koorts. De meest gemelde (> of =2%) laboratoriumafwijkingen (graad III of IV) waren eosinofilie, anemie, en verhogingen in amylase, lipase, triglyceriden, creatinefosfokinase, alanine aminotransferase, aspartaat aminotransferase, en gamma-glutamyl transferase. In klinische studies traden ernstige AEs die leidden tot stopzetting van de studie op bij 12,9% ( 114/885 ) van de patiënten in de enfuvirtide-arm, vergeleken met 10,7% ( 12/112 ) in de controle-arm ( P = NS ). De aanbevolen dosering van enfuvirtide is 90 mg SC BID bij volwassenen en 2 mg/kg SC BID bij kinderen. Effectiviteitsstudies bij kinderen zijn aan de gang.

Conclusie: Hoewel aanvullende studies nodig zijn, lijkt enfuvirtide een veelbelovend middel te zijn, in combinatie met andere antiretrovirale middelen, voor de behandeling van HIV-infectie bij behandelingservaren patiënten.