Diethyleenglycol vergiftiging

door Alicia Minns, MD

Inleiding

Diethyleenglycol (DEG) is een heldere, kleurloze, reukloze vloeistof met een zoete smaak, en is een uitstekend oplosmiddel voor in water onoplosbare chemicaliën en geneesmiddelen. DEG wordt gebruikt als bestanddeel van veel verschillende producten, waaronder antivriespreparaten, cosmetica, smeermiddelen, remvloeistoffen, behangafbijtmiddelen, verwarmings-/koelingsbrandstof en als plastificeermiddel. DEG is ook ten onrechte in farmaceutische preparaten vervangen door niet-toxische bestanddelen, wat heeft geleid tot meer dan een dozijn epidemieën van vergiftiging bij mensen, met hoge sterftecijfers als gevolg. Het kenmerk van DEG-toxiciteit is acuut nierfalen, en er zijn sterfgevallen gemeld ondanks agressieve behandeling met hemodialyse.

Presentatie van het geval

Een 55-jarige man meldde zich bij een plaatselijke spoeddienst in Panama met buikpijn, braken en diarree. Hij had de voorgaande dagen een hoestsiroop op recept gebruikt om een virale ziekte te behandelen. Hij werd opgenomen in het ziekenhuis voor intraveneuze vloeistoffen en ondersteunende zorg. 24 uur na de eerste presentatie ontwikkelde de patiënt een anion gap metabole acidose en acuut anuraal nierfalen met een serum creatinine van 11 mg/dL. Hemodialyse werd ingesteld, maar zijn nierfunctie keerde niet terug en een week na zijn ziekenhuisopname, ontwikkelde hij slappe extremiteit zwakte en bilaterale gezichtszwakte. Ondanks voortzetting van de dialyse en ondersteunende zorg overleed de patiënt 12 dagen na de eerste presentatie. Verdere analyse van de hoestsiroop wees uit dat deze 8% DEG bevatte.

Vragen

1. Wat is de typische klinische presentatie van DEG-vergiftiging?
2. Hoe wordt DEG-vergiftiging behandeld?

Epidemiologie

De meeste gedocumenteerde gevallen van DEG-vergiftiging zijn epidemieën waarbij DEG in farmaceutische preparaten werd vervangen door de duurdere, maar niet-toxische glycolen of glycerines. Deze veilige verdunningsmiddelen hebben verschillende fabricagemethoden en DEG is geen bijproduct, zodat eenvoudige fouten van kruisbesmetting de vervanging van DEG in farmaceutische preparaten niet kunnen verklaren. De eerste massa-vergiftiging was de ramp met sulfanilamide-Massengil in de Verenigde Staten in 1937. DEG werd gebruikt als oplosmiddel in het elixer van sulfanilamide, een antibioticum. Kort nadat het in de Verenigde Staten was verspreid, kwamen er berichten over sterfgevallen. Er waren meer dan 100 sterfgevallen, waarvan een derde kinderen waren. Er waren geen toxicologische tests uitgevoerd op de ingrediënten of het eindproduct voordat het op de markt werd gebracht. Deze catastrofe leidde tot de invoering van de Federal Food, Drug and Cosmetic Act van 1948, die de fabrikanten van geneesmiddelen verplicht de veiligheid van het product aan te tonen voordat het op de markt wordt gebracht.

Er zijn daarna nog een dozijn epidemieën geweest met talrijke gevallen en vele sterfgevallen, vaak ondanks een agressieve behandeling. De meeste van deze epidemieën hebben zich voorgedaan in ontwikkelingslanden met beperkte toegang tot medische zorg, onvoldoende naleving van veilige fabricagepraktijken en soms wat lijkt op opzettelijk bedrieglijke fabricagepraktijken van geneesmiddelen. DEG is ook opgedoken in andere consumentenproducten dan geneesmiddelen. Een Oostenrijkse wijn bleek te zijn versneden met DEG om hem een zoetere smaak te geven, wat ten minste één geval van nierfalen tot gevolg had. Een tandpasta die uit China werd geïmporteerd en in verschillende landen, waaronder de Verenigde Staten, werd verkocht, werd teruggeroepen wegens verontreiniging met DEG. Er zijn geen ernstige ziekten gemeld als gevolg van de tandpasta.

Pathofysiologie

Er zijn weinig gegevens over DEG en de meeste informatie is afkomstig uit gepubliceerde experimentele studies. DEG wordt gemakkelijk oraal geabsorbeerd. Er is huidabsorptie gerapporteerd via een beschadigde huid met een groot oppervlak. In 1985 kregen 5 patiënten die in Spanje voor brandwonden werden behandeld nierfalen en stierven als gevolg van verontreinigde topische zilversulfadiazinezalf. DEG wordt in de lever gemetaboliseerd via dezelfde NAD-afhankelijke route als ethanol en andere toxische alcoholen. DEG wordt door NAD-afhankelijk alcoholdehydrogenase geoxideerd tot 2-hydroxyethoxyacetaldehyde en vervolgens door aldehydedede-dehydrogenase verder gemetaboliseerd tot 2-hydroxyethoxyazijnzuur (HEAA). DEG en zijn metabolieten worden renaal uitgescheiden.

De precieze mechanismen van DEG-toxiciteit zijn niet volledig bekend. Aangezien DEG uit twee gekoppelde ethyleenglycolmoleculen bestaat, werd oorspronkelijk gedacht dat het metabolisme tot ethyleenglycol verantwoordelijk was voor de toxiciteit. Studies hebben echter aangetoond dat metabolisme tot significante hoeveelheden ethyleenglycol niet optreedt, en dat het type niertoxiciteit dat bij DEG wordt waargenomen anders is dan bij ethyleenglycol. Verdere studies hebben aangetoond dat de belangrijkste metaboliet van DEG, HEAA, de belangrijkste bijdrage levert aan de toxiciteit, en dat er andere metabolieten bij betrokken kunnen zijn.

De minimale dosis die nodig is om toxiciteit te veroorzaken is niet bekend. De beschikbare doseringsinformatie is gebaseerd op retrospectieve analyse van de massale vergiftigingen waarbij patiënten meerdere doses kregen over verschillende tijdsperioden. Er is een aanzienlijke overlap tussen de gerapporteerde niet-dodelijke doses en de dodelijke doses. Schattingen van een typische dodelijke dosis voor de mens zijn ongeveer 1mg/kg, maar gezien de onzekerheden over toxische doses kan elke inname het best worden beoordeeld door evaluatie in een instelling voor gezondheidszorg.

Klinische presentatie

De klinische effecten van DEG kunnen worden onderverdeeld in drie intervallen. De eerste fase gaat meestal gepaard met gastro-intestinale effecten zoals misselijkheid, braken, abdominale pijn en diarree. Patiënten kunnen beschonken zijn en milde hypotensie is gemeld. Patiënten kunnen een abnormale osmolal gap hebben en een anion gap metabole acidose ontwikkelen. Het begin van de symptomen kan zich snel na inname ontwikkelen, of kan vertraagd zijn, afhankelijk van de ingenomen hoeveelheid en co-ingestanten (zoals ethanol). Kleine inslikken kunnen resulteren in het verdwijnen van de symptomen zonder verdere gevolgen.

De overgang naar de tweede fase treedt 1-3 dagen na de blootstelling op en hangt ook af van de ingeslikte hoeveelheid. Het kenmerk van de tweede fase is acuut nierfalen. Indien onbehandeld, kunnen patiënten binnen een week na het begin van anurie overlijden. Daarnaast wordt vaak milde tot matige hepatotoxiciteit waargenomen. Meerdere andere effecten zijn gemeld, waaronder hartritmestoornissen en pancreatitis, die secundair kunnen zijn aan de metabole acidose en het nierfalen.

De mate van nierschade voorspelt de ernst van de derde fase van deze vergiftiging, die neurologische complicaties zijn. Deze effecten kunnen tot 1-2 weken na de inname worden uitgesteld. Er zijn veel verschillende neurologische gevolgen beschreven. Perifere neuropathieën komen vaak voor. Afwijkingen van de schedelzenuwen zijn gemeld, waaronder bilaterale gezichtsverlamming. Een wijdverspreide denervatie van de spieren van de ledematen is aangetoond; patiënten kunnen quadraparetisch worden en niet meer reageren. Het klinische verloop tijdens deze fase is onvoorspelbaar met langdurig herstel bij sommige patiënten, en blijvende neurologische schade met de dood bij anderen.

Diagnose

Meting van een serum DEG-concentratie is de meest nauwkeurige manier om vergiftiging te diagnosticeren, maar deze test is in de meeste ziekenhuizen niet gemakkelijk beschikbaar. Daarom wordt de diagnose DEG-vergiftiging vaak gesteld op basis van de voorgeschiedenis van de patiënt, de klinische presentatie en de laboratoriumafwijkingen. Als er geen duidelijke geschiedenis van inname is, is de diagnose moeilijk te stellen. Zoals bij andere vergiftigingen met alcohol kan de osmolal gap een nuttige diagnostische test zijn. De afwezigheid van een verhoogde osmolal gap sluit een DEG-vergiftiging echter niet uit, vooral omdat DEG een groot moleculair gewicht heeft en minder bijdraagt aan een osmolal gap.

Als DEG wordt gemetaboliseerd tot zijn toxische metabolieten, zal een verhoogde osmolal gap naar normaal terugkeren en zal er een toenemende anion gap zijn. De metabole acidose die zich ontwikkelt kan mild of ernstig zijn, en is gewoonlijk 24 uur na inname aanwezig.

Zowel de osmolal gap als de anion gap zijn belangrijke diagnostische aanwijzingen die een diagnose van DEG ondersteunen, maar de afwezigheid van deze laboratoriumafwijkingen sluit de diagnose van DEG-blootstelling niet uit. Een vermoedelijke diagnose van DEG-vergiftiging moet worden overwogen als een verhoogde anion gap metabole acidose of een verhoogde osmolal gap aanwezig is en er een voorgeschiedenis of verdenking van ingestie is.

Behandeling

Behandeling op de spoedeisende hulpafdeling moet gericht zijn op initiële stabilisatie met prioriteiten gegeven aan het monitoren en corrigeren van de zuur-basestatus, serumelektrolyten en vochtbalans. Decontaminatie met actieve kool wordt niet aanbevolen omdat het een lage bindingsaffiniteit voor alcoholen in het algemeen heeft. Aangezien de metabolieten van DEG overwegend verantwoordelijk zijn voor de niertoxiciteit, wordt het gebruik van antidota aanbevolen om de omzetting in toxische metabolieten te verminderen. Fomepizol is het middel van voorkeur. Het doseringsschema omvat een laaddosis van 15mg/kg verdund in 100 ml normale zoutoplossing of 5% druivensuiker in water, IV toegediend gedurende 30 minuten; gevolgd door een onderhoudsdosis van 10mg/kg om de 12 uur tot de patiënt asymptomatisch is met een normale pH. Als de patiënt hemodialyse ondergaat, moet fomepizol tijdens de dialyse om de 4 uur worden toegediend. Als fomepizol niet beschikbaar is, kan ethanol worden overwogen, dat met een zodanige infusiesnelheid moet worden toegediend dat een ethanolconcentratie in het bloed van 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L) wordt bereikt. Aangezien ethanol ook dialyseerbaar is, moet de infusiesnelheid gewoonlijk twee- tot verdrievoudigd worden om de beoogde serumconcentratie te handhaven.

Er is beperkte informatie over het gebruik van hemodialyse na DEG-intoxicatie. Het wordt echter met succes gebruikt voor zowel methanol- als ethyleenglycoltoxiciteit en op basis van de eigenschappen van DEG wordt voorspeld dat het nuttig kan zijn. Hemodialyse moet worden overwogen na vergiftiging, vooral bij meer kritieke patiënten die zich laat presenteren. Er is geen behandeling beschikbaar voor de vertraagde neurologische sequelae. Gerapporteerde sterftecijfers na epidemische vergiftiging zijn hoog, ondanks agressieve behandeling.

Discussie van casusvragen

1. Er zijn drie fasen van DEG-vergiftiging. De eerste fase wordt gekenmerkt door maag-darmklachten, dronkenschap en de ontwikkeling van een metabole acidose. De tweede fase wordt gekenmerkt door nierfalen. In de derde fase ontwikkelen de patiënten een verscheidenheid van neurologische complicaties. Het sterftecijfer blijft hoog ondanks agressieve therapie.
2. Behandeling bestaat uit 1) ondersteunende therapie 2) of ethanol om de omzetting van DEG in zijn toxische metabolieten te blokkeren en 3) hemodialyse om DEG en metabolieten te verwijderen, zuur-basestoornissen te corrigeren, en de nierfunctie te ondersteunen.