Delzicol

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Het werkingsmechanisme van mesalamine is onbekend, maar lijkt eerder topisch dan systemisch te zijn. De slijmvliesproductie van arachidonzuurmetabolieten, zowel via de cyclo-oxygenaseweg, d.w.z. prostanoïden, als via de lipoxygenaseweg, d.w.z. leukotriënen en hydroxyeicosatetraeenzuren, is verhoogd bij patiënten met chronische colitis ulcerosa, en het is mogelijk dat mesalamine de ontsteking vermindert door cyclo-oxygenase te blokkeren en de productie van prostaglandinen in het colon te remmen.

Farmacokinetiek

Absorptie

Bijna 28% van mesalamine in mesalamineformuleringen met vertraagde afgifte wordt geabsorbeerd na orale inname. De Tmax van mesalamine en zijn metaboliet, is gewoonlijk vertraagd, wat de vertraagde afgifte weerspiegelt, en varieert van 4 tot 16 uur. Een vetrijke maaltijd verhoogde de systemische blootstelling aan mesalamine (geometrisch gemiddelde Cmax: 64%; AUC: 48%) en vertraagde de tmax met 3,3 uur vergeleken met de resultaten in nuchtere toestand. Een meerderheid (85-90%) van de proefpersonen in de nuchtere toestand had een systemische blootstelling binnen het bereik dat werd waargenomen in de nuchtere toestand, met uitzondering van een paar proefpersonen die om onbekende redenen een veel hogere blootstelling hadden. De waargenomen verschillen in mesalamineblootstelling als gevolg van gelijktijdige voedselinname worden niet als klinisch relevant beschouwd bij de totale dagelijkse dosis van 2,4 g/dag. Daarom kan DELZICOL zonder rekening te houden met voedsel worden ingenomen.

Metabolisme

De geabsorbeerde mesalamine wordt snel geacetyleerd in de darmslijmvlieswand en door de lever tot N-acetyl-5-aminosalicylzuur.

Excretie

Geabsorbeerd mesalamine wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden alsN-acetyl-5-aminosalicylzuur. Niet-geabsorbeerd mesalamine wordt uitgescheiden in de feces.

Na intraveneuze toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van mesalamine naar verluidt ongeveer 40 minuten. Na oraldosering zijn de terminale t½-waarden voor mesalamine en N-acetyl-5-aminosalicylzuur gewoonlijk ongeveer 12 uur, maar variabel, variërend van 2 tot 15 uur.Er is een grote inter-subject en intra-subject variabiliteit in de plasmaconcentraties van mesalamine en N-acetyl-5-aminosalicylzuur en in hun terminale halfwaardetijden na toediening van DELZICOL.

Specifieke Populaties

Pediatrische Patiënten

De pediatrische gegevens die in Rubriek 12 worden gepresenteerd zijn afkomstig van klinische studies die zijn uitgevoerd met mesalamine tabletten met vertraagde afgifte van 400 mg.DELZICOL is bio-equivalent aan deze mesalamine tabletten met vertraagde afgifte.

In een PK-studie waarin 30, 60 en 90 mg/kg/dag doses mesalamine vertraagde afgifte 400 mg tabletten werden geëvalueerd, tweemaal daags toegediend gedurende vier weken, varieerden de gemiddelde Cavg-waarden van mesalamine bij pediatrische colitis ulcerosa patiënten van ongeveer 400 ng/mL tot 2100 ng/mL op basis van gegevens van alle dosisniveaus.

In een onderzoek bij patiënten met colitis ulcerosa bij kinderen (studie 3) bedroegen de gemiddelde plasmaconcentraties van mesalamine (gebaseerd op spaarzame bemonstering) 820 tot 988 ng/mL bij het lage dosisniveau (d.w.z. 1,2, 2,0 of 2,4 g/dag op basis van het lichaamsgewicht).4 g/dag op basis van lichaamsgewichtstrata van respectievelijk 17 tot minder dan 33 kg, 33 tot minder dan 54 kg, en 54 tot 90 kg).

Dierlijke toxicologie en farmacologie

In dierstudies (ratten, muizen, honden) was de nier het belangrijkste orgaan voor toxiciteit. (In het onderstaande zijn vergelijkingen van dierdoseringen met aanbevolen doseringen voor de mens gebaseerd op lichaamsoppervlak en een dosis van 2,4 g/dag voor een persoon van 60 kg.)

Mesalamine veroorzaakt bij ratten nierpapillaire necrose bij enkelvoudige doses van ongeveer 750 mg/kg tot 1000 mg/kg (ongeveer 3 tot 4 maal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlak). Doseringen van 170 en 360 mg/kg/dag (ongeveer 0,7 en 1,5 maal de aanbevolen menselijke dosis op basis van het lichaamsoppervlak) die zes maanden lang aan ratten werden toegediend, veroorzaakten papillaire necrose, papillair oedeem, tubulaire degeneratie, tubulaire mineralisatie, en urotheliale hyperplasie.

Bij muizen veroorzaakte orale toediening van 4000 mg/kg mesalamine per dag (ongeveer 8 maal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak) gedurende drie maanden tubulaire nefrose, multifocale/diffuseetubulo-interstitiële ontsteking en multifocale/diffuse papillaire necrose.

Bij honden leidde eenmalige toediening van 6000 mg (ongeveer 8 maal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak) vertraagd vrijkomende mesalaminetabletten tot necrose van de nierpapillairen, maar dit was niet fataal. Er zijn nierveranderingen opgetreden bij honden die chronisch mesalamine kregen toegediend in doses van 80mg/kg/dag (1,1 maal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak).

Klinische studies

De gegevens in Rubriek 14 zijn afkomstig van klinische studies die zijn uitgevoerd met mesalamine tabletten met vertraagde afgifte. DELZICOL is bio-equivalent met deze mesalamine tabletten met vertraagde afgifte.

Behandeling van mild tot matig actieve colitis ulcerosa

Twee placebogecontroleerde onderzoeken (onderzoek 1 en 2) hebben de werkzaamheid aangetoond van mesalamine tabletten met vertraagde afgifte bij patiënten met mild tot matig actieve colitis ulcerosa.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met 158 patiënten (studie 1) werden mesalamine-doseringen met vertraagde afgifte van 1,6 g/dag en 2,4 g/dag gedurende 6 weken vergeleken met placebo. Het scoresysteem voor het bepalen van de werkzaamheid van de behandeling omvatte de beoordeling van de frequentie van de ontlasting, rectale bloedingen, sigmoïdoscopische bevindingen, de functionele beoordeling van de patiënt en de algemene beoordeling van de arts. Bij een dosis van 2,4 g/dag vertoonden 21 van de 43 (49%) patiënten die mesalamine tabletten met vertraagde afgifte gebruikten, een verbetering van het sigmoïdoscopische uiterlijk van de darm, vergeleken met 12 van de 44 (27%) patiënten die placebo gebruikten (p = 0,048). Bovendien vertoonden significant meer patiënten in de groepmesalamine tabletten met vertraagde afgifte 2,4 g/dag verbetering in rectale bloedingen en frequentie van de ontlasting. De dosis van 1,6 g/dag leverde geen consistent bewijs van effectiviteit op.

In een tweede gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie met een duur van 6 weken bij 87 patiënten (Studie 2), resulteerden mesalaminetabletten met vertraagde afgifte in een dosis van 4,8 g/dag, gedurende 6 weken, in insigmoïdoscopische verbetering bij 28 van de 38 (74%) patiënten, vergeleken met 10 van de 38 (26%) placebopatiënten (p minder dan 0,001). Ook vertoonden meer patiënten in de groep themesalamine tabletten met vertraagde afgifte 4,8 g/dag dan in de placebogroep verbetering van de algehele symptomen.

De dosis van 4,8 d/dag is geen goedgekeurde dosering voor de behandeling van mild tot matig actieve colitis ulcerosa.

Pediatrie

De veiligheid en werkzaamheid van mesalaminedelay-release 400 mg tabletten bij pediatrische patiënten van 5 tot 17 jaar voor de behandeling van licht tot matig actieve colitis ulcerosa worden ondersteund door bewijsmateriaal uit adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar mesalaminedelay-release 400 mg tabletten bij volwassenen en een enkel onderzoek bij pediatrische patiënten.

Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek van 6 weken met 2 doseringsniveaus van mesalamine vertraagde afgifte van 400 mg tabletten (studie 3) werd uitgevoerd bij 82 pediatrische patiënten van 5 tot 17 jaar met milde of matig actieve colitis ulcerosa. Alle patiënten werden ingedeeld naar gewichtscategorie (17 tot minder dan 33 kg, 33 tot minder dan 54 kg, en 54 tot 90 kg) en kregen willekeurig een lage dosis (1,2, 2,0 en 2,4 g/dag voor de respectieve gewichtscategorie) of een hoge dosis (2,0, 3,6 en 4,8 g/dag). De doses werden om de 12 uur toegediend.

Het percentage patiënten dat succes boekte op basis van de afgeknotte Mayo Score (TM-Mayo) (gebaseerd op de subscores ontlastingfrequentie en rectale bloeding van de Mayo Score) en op basis van de Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (met beoordeling van buikpijn, rectale bloeding, ontlastingconsistentie en -frequentie, aanwezigheid van nachtelijke stoelgang en activiteitenniveau) werd gemeten na 6 weken behandeling.Succes op basis van TM-Mayo werd gedefinieerd als gedeeltelijke respons (verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van de subscores frequentie van de stoelgang of rectale bloeding zonder verslechtering van de andere) of volledige respons (de subscores frequentie van de stoelgang en rectale bloeding zijn beide gelijk aan 0). Succes op basis van PUCAI werd gedefinieerd als gedeeltelijke respons (PUCAI-reductie van meer dan of gelijk aan 20 punten vanaf de uitgangswaarde tot week 6 met een week 6-score van meer dan of gelijk aan 10) of volledige respons (PUCAI minder dan 10 bij week 6).

Er waren 41 patiënten in de lage-dosisgroep en 41 patiënten in de hoge-dosisgroep die ten minste één dosis mesalaminedelay-release 400 mg tabletten kregen; 36 patiënten in elke dosisgroep voltooiden het onderzoek. Patiënten werden als mislukte behandelingen beschouwd als zij geen succes hadden of waren gestopt wegens bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid.

Op week 6 hadden 73,2% van de patiënten in de lage-doseringsgroep en 70,0% van de patiënten in de hoge-doseringsgroep succes op basis van deTM-Mayo; 34,1% van de patiënten in de lage-doseringsgroep en 42,5% van de patiënten in de hoge-doseringsgroep hadden een complete respons. Op week 6, 56,1% van de patiënten in de lage dosis groep, en 55,0% van de patiënten in de hoge dosis groep bereikt succes op basis van de PUCAI; 46,3% van de patiënten in de lage dosis groep en 42,5% van de patiënten in de hoge dosis groep bereikt complete respons.

De hoge dosis was niet effectiever dan de lage dosis en is geen goedgekeurde dosering .

Behoud van remissie van colitis ulcerosa

Een gepoolde effectiviteitsanalyse van 4 onderhoudstrials vergeleek mesalamine vertraagd vrijkomende tabletten, in doses van 0,8 g/dag tot 2,8 g/dag, in verdeelde doses variërend van tweemaal daags tot viermaal daags, met sulfasalazine, in doses van 2 g/dag tot 4 g/dag. De behandeling was succesvol bij 59 van de 98 (59%) patiënten die mesalamine tabletten met vertraagde afgifte gebruikten en bij 70 van de 102 (69%) patiënten die sulfasalazine gebruikten, een niet-significant verschil.