Degludec: the new ultra-long insulin analogue

Ondanks de vele bewijzen die het belang aantonen van een strenge glykemische controle bij de preventie van chronische complicaties van diabetes mellitus (DM), blijft het bereiken van de door de richtlijnen van de Diabetes Societies aanbevolen doelstellingen een moeilijke opdracht. Als redenen voor deze klinische uitdaging worden onder meer factoren in verband met de ziekte, zoals het progressieve karakter van DM, en factoren in verband met de patiënten, zoals het gebrek aan goede diabetesvoorlichting en bijgevolg slechte therapietrouw en zelfmanagement genoemd. Bovendien heeft toediening van insuline langs subcutane weg intrinsieke beperkingen die, samen met het farmacokinetische (PK) profiel van insulineformuleringen, niet de fysiologische patronen van insulinesecretie reproduceren .

Insulinetherapie is de laatste 40 jaar sterk geëvolueerd; beginnend met onzuivere runder- en varkensinsulinepreparaten, naar sterk gezuiverde (monocomponent insulines) en naar gehumaniseerde varkensinsuline, was het pas eind jaren 70, met de komst van de recombinant-DNA-technologie, dat insuline biosynthetisch kon worden gemaakt. De recombinant-DNA-technologie effende de weg voor de synthese van insuline-analogen, moleculen die herschikkingen in de positie van aminozuren bevatten om het PK-profiel van insuline te wijzigen, zodat de prandiale (snelwerkende insuline-analogen) en basale (langwerkende insuline-analogen) insulinesecretie beter kan worden nagebootst.

De eerste succesvolle poging om de werking van oplosbare kortwerkende insuline te verlengen was de niet-covalente binding aan protamine, waardoor de oplosbaarheid bij fysiologische pH daalde en de absorptie uit het onderhuidse weefsel werd vertraagd, hetgeen resulteerde in intermediair werkende NPH (neutraal protamine Hagedorn) insuline. Toevoeging van variërende hoeveelheden zinkzouten zonder protamine vermindert eveneens de oplosbaarheid van insuline en heeft de Lente-familie van insuline doen ontstaan. De belangrijkste nadelen van deze langwerkende formuleringen zijn de aanzienlijke variabiliteit tussen en binnen de patiënten, die een groot deel van de dagelijkse glykemische schommelingen uitmaakt; de duidelijke plaats- en dosisafhankelijke variatie in het effect; en de variabiliteit die samenhangt met de omvang van de resuspensie vóór injectie. Al deze beperkingen, gecombineerd met het inherente vermogen van insulinetherapie om hypoglykemie en gewichtstoename te veroorzaken, stimuleerde de ontwikkeling van de nieuwe insuline-analogen, glargine en detemir. Glargine (IGlar) is een di-arginyl insuline-analoog waarvan het isoeletrische punt steeg van 5,4 naar een neutrale pH, met als gevolg neerslag op de injectieplaats, vertraagde absorptie en langdurige werking. Het prolongatiemechanisme van detemir omvat deletie van Thr B30 en covalente acylering van Lys B29, die bepalend is voor reversibele binding van insuline aan albumine, vertraagde absorptie en verlengde werking .

Structuur en eigenschappen die ten grondslag liggen aan het mechanisme van insulinetractie in degludec-formulering

Tijdens het syntheseproces in pancreatische β-cellen, assembleren insulinemoleculen zichzelf in dimeren die, in aanwezigheid van zink, assembleren tot hexameren (bestaande uit drie dimeren gerangschikt rond twee zinkionen) waardoor efficiënte opslag in de secretoire granules mogelijk wordt. Na exocytose worden de hexameren door verdunning onmiddellijk gescheiden in dimeren, en vervolgens in de biologisch actieve monomeren. Deze eigenschappen van vorming en dissociatie van hexameren worden benut voor de farmaceutische ontwikkeling van insuline-analogen om de snelheid waarmee insuline de onderhuidse injectieplaats verlaat tot in de bloedbaan te versnellen of te vertragen .

Het nieuwe ultra-lange insuline-analoog degludec (IDeg) heeft dezelfde aminozuursequentie als menselijk insuline, behalve de verwijdering van threonine op positie 30 van de B-keten (Des-B30, “De”) en de koppeling, via een glutaminezuur-linker (“glu”), van een 16-koolstof vet diacide (hexadecanoic diacid, “dec”) aan lysine op positie 29 van de B-keten (Fig. 1). In de formulering van IDeg bepaalt de aanwezigheid van zink en resorcinol de vorming van hexamers, en de aanwezigheid van zink en fenol de vorming van dihexamers. Na injectie met IDeg bevordert fenoldepletie de zelf-associatie van dihexamers tot lineaire multi-hexamers, die neerslaan in het onderhuidse weefsel (Fig. 2). De acylering van lysine B29 neemt ook deel aan het protrractiemechanisme, waardoor binding aan albumine in de bloedbaan mogelijk wordt, zoals bij insuline detemir . De langzame dispersie van zinkionen uit het subcutane depot maakt een zeer voorspelbare geleidelijke dissociatie in insulinemonomeren mogelijk, die zich precies zo gedragen als menselijk insuline wat betreft insulinereceptorbinding en -activering en de daaropvolgende metabolische effecten. Na de injectie van IDeg stijgt de insulineconcentratie onmiddellijk maar in geringe mate, zodat na 10-12 uur een maximale plasmatische concentratie (Cmax) wordt bereikt; de gemiddelde terminale halfwaardetijd (t1/2) van 17-25 uur is bijna tweemaal zo lang als die van IGlar, tot nu toe het langst werkende insuline-analogon (fig. 1) .

De structuurformule van insuline degludec. Aangepast van referentie

In de oplosmiddelomstandigheden in de formulering van insuline degludec bepaalt de aanwezigheid van zink en resorcinol de vorming van hexamers, en de aanwezigheid van zink en fenol de vorming van dihexamer (bovenste paneel). In het onderhuidse weefsel na injectie van insuline degludec bevordert fenoldepletie de zelf-associatie van dihexamers tot lineaire multihexamers, die zullen neerslaan (onderste paneel). De zwarte balken tussen degludec hexamers vertegenwoordigen de acyl wijziging van LysB29. Aangepast uit Referentie (Steensgaard et al.)

IDeg-concentraties bereiken een steady state na 2-3 dagen van eenmaal daagse toediening zonder verdere accumulatie daarna omdat, vanaf dat punt, de dagelijks geïnjecteerde dosis gelijk is aan de dagelijks geëlimineerde hoeveelheid insuline wanneer herhaalde equivalente doses worden toegediend met voldoende tussenpozen.

Wat de intra-individuele variabiliteit betreft, vertonen de insuline-analogen IGlar en detemir reeds een lagere variabiliteit binnen het subject dan NPH, zoals aangetoond door Heise et al. bij type 1-diabetespatiënten (T1D) verdeeld in drie groepen voor het ontvangen van elk van deze langwerkende formuleringen (0,4 U/kg eenmaal daags op vier identieke studiedagen) onder euglycemische clamp-condities. De variatiecoëfficiënt (CV) voor het farmacodynamische eindpunt GIR-AUC (0-24 u) (oppervlakte onder de curve voor glucose-infusiesnelheden van 0-24 u) bedroeg 68 % voor NPH, 48 % voor IGlar en 27 % voor detemir . Heise et al. vergeleken ook de intra-individuele variabiliteit tussen IDeg en IGlar bij T1D-patiënten, nu onder steady-state-omstandigheden (wat de verschillende resultaten voor IGlar zou kunnen verklaren), in 24-uurs euglycemische clamps uitgevoerd op de 6e, 9e en 12e dag van de behandeling met 0,4 U/kg van elk van de insulinepreparaten. De CV voor GIR-AUC (0-24 uur) was 20% voor IDeg en 82% voor IGlar (fig. 3); dit verschil houdt waarschijnlijk verband met hun verschillende mechanismen van protrusie; de IDeg-multifexamers op de injectieplaats dissociëren langzaam om monomeren vrij te geven, terwijl de IGlar-micro-precipitaten die op de injectieplaats worden gevormd, opnieuw moeten oplossen voordat absorptie plaatsvindt, een proces dat inherent variabel is.

Variabiliteit van dag tot dag in het glucoseverlagende effect van insuline degludec (IDeg) en insuline glargine (IGlar) gedurende 24 uur bij “steady state”, zoals blijkt uit de variatiecoëfficiënt (CV) voor het farmacodynamische eindpunt (oppervlakte onder de curve voor glucose-infusiesnelheden van 0-24 uur). Aangepast uit referentie (Heise et al.)

De klinische implicaties van de bovengenoemde farmacodynamische en PK-eigenschappen van IDeg bij steady-state zijn een eenmaal daagse dosering die resulteert in een lage piek: nadir ratio en dientengevolge minder variabiliteit van de werking en plasmatische concentraties die minder kritisch afhankelijk zijn van het tijdstip van injecties, waardoor flexibiliteit in de doseringstiming mogelijk is.

Klinisch ontwikkelingsprogramma (BEGIN)

Het klinisch ontwikkelingsprogramma van IDeg omvatte 3 therapeutische verkennende trials van korte duur (6-16 weken) en 9 therapeutische bevestigende trials van langere duur (26-52 weken). De primaire doelstellingen van de onderzoeken waren de bevestiging van de werkzaamheid van IDeg, eenmaal daags toegediend, bij het onder controle houden van de glycemie (verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde). Tabel 1 geeft een overzicht van de studies uitgevoerd bij T2D (6 studies; n =2733 die IDeg kregen en n =1343 die actieve comparatoren kregen) en bij T1D (3 studies; n =1104 die IDeg kregen en n =474 die actieve comparatoren kregen). Alle bevestigende onderzoeken waren gerandomiseerde, gecontroleerde, parallelgroep-, open-label-, multicenter-, multinationale en treat-to-target-onderzoeken waarin IDeg werd vergeleken met een actieve comparator; 5 van de bevestigende onderzoeken (3 bij T1D en 2 bij T2D) werden verlengd voor verdere periodes van 26 of 52 weken om de veiligheid op lange termijn te evalueren. Eén trial bij T1D en één trial bij T2D omvatten een derde behandelingsarm waarbij IDeg ’s ochtends en ’s avonds werd toegediend op wisselende dagen (het Fixed Flexible dose schedule) met als doel het effect van extreme dag-tot-dag variatie in de doseringsintervallen (van 8-12 uur tot 36-40 uur) te evalueren.

De inclusiecriteria betreffende antidiabetische therapie en ziekteduur (gemiddeld 17,3 jaar voor T1D en 10,5 jaar voor T2D) zorgden ervoor dat alle proefpersonen in aanmerking kwamen voor een geïntensiveerde behandeling. De HbA1c-limieten waren 7,0 of 7,5 tot 10 of 11,0% (gemiddeld 7,8% voor T1D en 8,4% voor T2D) en de bovengrenzen voor body mass index (BMI) waren 35,0 voor T1D en 40,0 kg/m2 voor T2D (behalve in Trial 3586, die Aziatische proefpersonen omvatte, voor wie de bovengrens 35,0 kg/m2 was en Trial 3672, waarin de bovengrens 45,0 kg/m2 was). Insuline-naïeve patiënten met T2D begonnen eenmaal daags met basale insuline in een dosis van 10 U/dag, terwijl bij insuline-behandelde proefpersonen een overdracht van eenheid naar eenheid werd aanbevolen, met aanpassingen naar goeddunken van de onderzoeker.

De veranderingen in HbA1c die werden waargenomen in de therapeutische bevestigingsproeven worden getoond in Fig. 4; de werkzaamheid van IDeg werd aangetoond bij T1D- en T2D-patiënten in verschillende leeftijds-, BMI- en etnische groepen, en in combinatie met verschillende OAD’s. Het vaste flexibele doseringsschema was even effectief als IDeg dat elke dag ’s avonds werd gedoseerd, zowel bij T1D- als bij T2D-patiënten. De frequentie van bevestigde nachtelijke hypoglykemie was lager met IDeg dan met IGlar bij T2D (afb. 5), terwijl er geen significante verschillen werden waargenomen bij T1D-patiënten; deze analyse werd waarschijnlijk beïnvloed door het lage aantal ernstige nachtelijke episoden dat tijdens de klinische onderzoeken werd waargenomen.

Gemiddelde waarden van HbA1c waargenomen in de 9 therapeutische bevestigingstests op baseline en aan het einde van de studie (EOT) voor insuline degludec (IDeg) en comparatoren (insuline glargin, behalve in de tests 3585 en 3580 ). FF: vast-flexibel schema; OAD’s: orale antidiabetica; T1D: diabetes type 1; T2D: diabetes type 2. Aangepast uit referentie

De frequentie van bevestigde nachtelijke hypoglykemieën (tussen 00:01 en 05:59 uur) met insuline degludec (IDeg) en comparatoren (insuline glargin, behalve in proef 3580 ) bij type 2-diabetespatiënten die deelnamen aan 6 therapeutische bevestigingstests. FF: vast-flexibel schema; PYE: blootstellingsjaren van patiënten; T1D: type 1-diabetes; T2D: type 2-diabetes. Aangepast van Reference

Het risico van hypoglykemie bij T2D-patiënten werd bovendien geëvalueerd in een meta-analyse van 5 bevestigingstests (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) waarbij rekening werd gehouden met de subgroep van proefpersonen die aan het einde van de studies hoge basale insulinedoses (>60 U) nodig hadden (n = 795 patiënten die IDeg kregen versus n = 374 die IGlar kregen gedurende 26 of 52 weken). Patiënten in de twee behandelingsarmen bereikten vergelijkbare gemiddelde HbA1c-waarden (7,2 %), terwijl de gemiddelde nuchtere plasmaglucose significant lager was met IDeg (115,4 mg/dL) dan met IGlar (119,8 mg/dL, P = .04). Lagere percentages algemene bevestigde hypoglykemische episoden en nachtelijke bevestigde hypoglykemische episoden werden waargenomen met IDeg in vergelijking met IGlar (P < .01) .

De resultaten van 3 bevestigende proefuitbreidingen zijn onlangs gepubliceerd. In Trial 3579 (BEGIN Once Long) voltooiden 505 van de 773 gerandomiseerde insuline-naïeve T2D-patiënten 104 weken studie (hoofdstudie van 52 weken + verlengingsperiode van 52 weken). Het gemiddelde HbA1c daalde van 8,1 ± 0,8% en 8,2 ± 0,8% op baseline tot 7,0 ± 0,9% en 6,9 ± 0,8% op 104 weken met respectievelijk IDeg en IGlar. Over het geheel genomen waren de bevestigde hypoglykemiecijfers voor IDeg en IGlar gelijk gedurende de gehele proefperiode, maar nachtelijke bevestigde hypoglykemie was 43% lager met IDeg aan het eind van de 104 weken (rate ratio van 0,57, 95 % betrouwbaarheidsinterval 0,40-0,81, P = .002).81, P = .002) evenals ernstige hypoglykemie (RR van 0,31, 95 % CI 0,11-0,85, P = .023) .

In Trial 3583 (BEGIN Basal-Bolus Type 1) voltooiden 469 van de 629 gerandomiseerde T1D-patiënten 104 weken studie (hoofdstudie van 52 weken + verlengingsperiode van 52 weken). Het gemiddelde HbA1c daalde van 7,7% bij aanvang in beide groepen tot 7,4% en 7,5% na 104 weken met respectievelijk IDeg en IGlar; deze resultaten werden bereikt met patiënten in de IDeg-behandelingsarm die 12% minder basale en 9% minder totale dagelijkse insuline kregen dan patiënten in de IGlar-behandelingsarm (P < .01). Over het geheel genomen waren de bevestigde hypoglykemiecijfers voor IDeg en IGlar gelijk gedurende de gehele proefperiode, maar nachtelijke bevestigde hypoglykemie was 25 % lager bij IDeg aan het eind van de 104 weken (RR van 0.75, 95 % CI 0,59-0,95, P = .02) .

Ten slotte werd in Trial 3770 (BEGIN: Flex T1) het Fixed Flexible-doseringsschema van IDeg vergeleken met IDeg of met IGlar, die beide gedurende 26 weken dagelijks op hetzelfde tijdstip werden toegediend aan T1D-patiënten. In de verlengingsperiode van 26 weken werden alle IDeg-patiënten overgeschakeld op een vrij-flexibel schema (Free-Flex; dosering toegestaan op elk moment van de dag) en vergeleken met patiënten die IGlar bleven gebruiken. Het gemiddelde HbA1c daalde van 7,7% bij aanvang in alle drie de groepen met respectievelijk -0,40%, -0,41% en -0,58% punten met IDeg Fixed Flexible, IDeg en IGlar, in week 26. Aan het einde van de verlengingsperiode was het HbA1c 7,6% in de IDeg Free Flex-behandelingsarm en 7,5% in de IGlar-behandelingsarm, en waren de gemiddelde dagelijkse basale, bolus- en totale insulinedoses respectievelijk 4%, 18% en 11% lager met IDeg Free Flex. De percentages bevestigde en ernstige hypoglykemieën waren na 26 weken vergelijkbaar tussen de drie groepen, maar de ’s nachts bevestigde hypoglykemieën waren lager met IDeg Fixed Flex dan met IGlar (40%) en IDeg (37%). In week 52 was de nachtelijke bevestigde hypoglykemie 25 % lager met IDeg Free-Flex dan met IGlar (P = .026) .

Nog steeds met betrekking tot IDeg en hypoglykemie, heeft een dubbelblinde gerandomiseerde cross-over studie met stapsgewijze hypoglykemische klem aangetoond dat symptomatische en cognitieve reacties op geïnduceerde hypoglykemie, evenals de tijd die nodig is voor herstel van de glykemie vergelijkbaar zijn tussen IDeg en IGlar, waardoor het veiligheidsprofiel van IDeg met betrekking tot hypoglykemisch bewustzijn wordt gerustgesteld .

Gebruik bij bijzondere populaties

De evaluatie van het PK-profiel van IDeg na een enkele dosis bij diabetische en niet-diabetische personen met een normale leverfunctie en een lichte (Child-Pugh graad A), matige (Child-Pugh graad B) of ernstige (Child-Pugh graad C) leverfunctiestoornis bracht geen verschillen aan het licht in de AUC120-h van de plasmatische IDeg-concentratie-tijdcurve, in de Cmax en in de schijnbare klaring (CL/F) voor personen met een gestoorde versus normale leverfunctie. Verschillen in serumalbumineconcentraties waren niet van invloed op de AUC 120-h.

PK van een enkele dosis IDeg werd ook beoordeeld bij personen met nierfunctiestoornissen met of zonder DM (creatinineklaring geschat met de Cockcroft and Gault-formule: CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/min of nierziekte in het eindstadium waarvoor hemodialyse nodig is) in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie (CLCR >80 mL/min). Ook hier werden geen verschillen waargenomen in de AUC120-h, in Cmax en in CL/F voor personen met verminderde versus normale nierfunctie . Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen is dat, hoewel de lever en de nieren deelnemen aan de klaring van insuline, hiervoor ook internalisatie van de insulinereceptor in de doelcellen nodig is, een proces dat wellicht meer voorrang heeft bij albumine-gebonden insulines die niet zo gemakkelijk door de nier worden gefilterd als ongebonden insulines. Bijgevolg hebben lever- en nierfunctiestoornissen geen significante invloed op de PK-eigenschappen van deze insulineanalogen.

Wat de oudere bevolking betreft, waren er slechts kleine verschillen in de PK-eigenschappen van IDeg tussen jonge en oudere proefpersonen. Een recente meta-analyse beoordeelde de frequentie van hypoglykemie bij 917 T1D- en T2D-patiënten ≥ 65 jaar die deelnamen aan 7 bevestigende trials waarin IDeg en IGlar werden vergeleken (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). In de gepoolde populatie van T1D + T2D-patiënten waren de percentages bevestigde nachtelijke hypoglykemie 35 % lager met IDeg dan met IGlar voor de totale behandelingsperiode (OR 0,65, CI 95 % 0,46-0,93, P < .05) .

Gebaseerd op de resultaten van de klinische studies zijn het type, de frequentie en de ernst van de bijwerkingen die zijn waargenomen bij oudere patiënten en bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis niet verschillend van de algemene bevolking .