Deferoxamine

Antidotum

Deferoxamine is een relatief selectieve chelator van ijzer, geproduceerd door het organisme Streptomyces pilosus en is het antidotum bij uitstek voor ernstige ijzervergiftigingen. Richtlijnen voor het gebruik van DFO, de wijze van toediening, de duur van de therapie en de dosering zijn niet eenduidig, hoewel algemene aanbevelingen kunnen worden afgeleid uit klinische ervaring en verschillende studies30,31,36 (Kader 72-1).

DFO verbindt zich met ijzer tot het ijzer-DFO complex dat bekend staat als ferrioxamine, dat vervolgens via de nieren wordt uitgescheiden. Ferrioxamine geeft de urine de klassiek beschreven “vinroos”-kleur, die in werkelijkheid oranje tot roodbruin is. DFO heeft een verdelingsvolume van 0,6 L/kg en een halfwaardetijd van 10 tot 30 minuten en wordt in de lever snel gemetaboliseerd tot inactieve producten. Het bindt ijzer in een molaire verhouding van 1:1, waarbij 100 mg DFO 9 mg ijzer bindt. Ferrioxamine heeft een distributievolume van 0,2 L/kg. DFO bindt circulerend vrij ijzer in de ferrische toestand. DFO cheleert ook ferri-ijzer uit ferritine en hemosiderine. DFO bindt geen ijzer dat aanwezig is in hemoglobine, myoglobine, transferrine of cytochromen. Er zijn echter andere mechanismen die waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor het beschermende effect van DFO; omdat het een distributievolume van 0,6 L/kg heeft (wat duidt op intracellulaire diffusie), bindt het waarschijnlijk zowel cytosolisch als intramitochondriaal ijzer, waardoor mitochondriaal letsel wordt voorkomen.

Indicaties voor DFO chelatietherapie zijn (1) een piek serum ijzerconcentratie groter dan of gelijk aan 500 μg/dL; (2) significante klinische toxiciteit (d.w.z, ernstige symptomen van de spijsverteringsorganen, veranderde mentale status, metabole acidose, hypoperfusie, cardiovasculaire instabiliteit); en (3) voorgeschiedenis van significante inname en een abdominale röntgenfoto die een significant aantal pillen laat zien ondanks pogingen tot ontsmetting van de spijsverteringsorganen. Patiënten met piek ijzerconcentraties tussen 350 en 500 μg/dL moeten op individuele basis worden geëvalueerd voor chelatietherapie; de aanwezigheid van significante klinische symptomen verplicht tot behandeling.

In het verleden werd een positieve DFO challenge test voorgesteld als een indicatie voor chelatietherapie, met name in settings waar ijzerconcentraties niet gemakkelijk te verkrijgen zijn. Deze test werd uitgevoerd door een intramusculaire dosis DFO toe te dienen en vervolgens de urine te observeren op de azijnrode kleur. Het vermogen om deze kleurverandering van de urine te detecteren is subjectief, kwalitatief, en vereist urinemonsters van vóór de behandeling ter vergelijking. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat deze kleurverandering van de urine een ongevoelige marker is voor de aanwezigheid van sterk verhoogde serum ijzerconcentraties of ernstige ijzervergiftiging.18,37 De afwezigheid van vinroos urine sluit ernstige ijzertoxiciteit dus niet uit. De DFO challenge test wordt daarom niet langer aanbevolen als richtlijn om de noodzaak van verdere chelatietherapie vast te stellen.

Hoewel DFO intraveneus, intramusculair, of subcutaan kan worden toegediend, is de voorkeursmethode voor behandeling van acute ijzervergiftiging een continu intraveneus infuus. Vanwege de korte halfwaardetijd van DFO en de voordelen van constante blootstelling aan zowel het vrije circulerende ijzer als de labiele ijzerpool, is deze route voordeliger. Het is ook aangetoond dat intraveneuze toediening van DFO efficiënter is voor de verwijdering van ijzer dan intramusculaire toediening.

DFO moet worden toegediend met een beginsnelheid van 15 mg/kg/uur. Er is veel discussie geweest over de maximale dosis DFO die moet worden toegediend. Dit is het gevolg van bezorgdheid over door DFO veroorzaakte hypotensie en over de mogelijke relatie met de ontwikkeling van ademnoodsyndroom bij volwassenen.38 Hoewel in de bijsluiter staat dat de maximale dosis 6 g/dag mag zijn, zijn er talloze gevallen bekend waarin doses tot 35-45 mg/kg/uur of 16-20 g/dag werden toegediend aan ernstig zieke patiënten zonder complicaties.39 De beperkende factor bij het gebruik van DFO is de ontwikkeling van hypotensie; de dosering moet worden getitreerd op basis van de reactie van de patiënt en de ontwikkeling van bijwerkingen. Bij ernstige intoxicatie kan ondersteuning van de bloeddruk met vocht en vasopressoren nodig zijn om hoge doses DFO toe te dienen. De dosering van DFO is gebaseerd op de hoeveelheid “vrij ijzer”; theoretisch zouden dus in de eerste 24 uur hogere doses moeten worden toegediend. Sommige onderzoekers hebben intermitterende bolussen DFO aanbevolen of een initiële “laaddosis” gevolgd door een verlaagde infusiesnelheid.40 Voldoende hydratatie voor en tijdens DFO therapie is noodzakelijk omdat acute toediening van DFO de glomerulaire filtratiesnelheid kan verlagen.41

Duur van DFO therapie is variabel, en gepubliceerde richtlijnen voor het staken van DFO therapie zijn vaag, soms misleidend of niet ondersteund door wetenschappelijke gegevens. Rationele criteria voor het staken van DFO zijn (1) oplossing van klinische tekenen en symptomen van systemische ijzervergiftiging, met name anionkloof acidose en shock; (2) verdwijning van radiopake ijzerpillen op herhaalde abdominale röntgenfoto’s; en (3) terugkeer van normale urinekleur als aanvankelijk sprake was van azijnroos urine. Sommige onderzoekers hebben gepleit voor het gebruik van een urine ijzer-creatinine ratio om het eindpunt van chelatie te bepalen; deze meting moet echter verder klinisch gevalideerd worden en is in de meeste klinische settings niet beschikbaar.42

Mogelijke bijwerkingen van DFO toediening bij acute ijzervergiftiging zijn hypotensie, huiduitslag, en Yersinia enterocolitica sepsis. Hoewel het mechanisme van hypotensie onbekend is, kan het worden veroorzaakt door histamine-afgifte en is het gerelateerd aan de snelheid van DFO-infusie. De maximale toedieningssnelheid voordat hypotensie optreedt is naar verluidt 45 mg/kg/uur; bij mensen zijn infusiesnelheden tot 35 mg/kg/uur aangetoond zonder hypotensie.43 Yersinia enterocolitica sepsis is gemeld bij patiënten die met DFO behandeld werden.44,45 DFO werkt als een siderofoor, waardoor ijzer aan de bacterie wordt geleverd en daardoor zijn virulentie wordt verhoogd. Elke patiënt die zich presenteert met koorts, misselijkheid, diarree of longsymptomen tijdens of na een DFO-behandeling moet op infectie worden onderzocht, inclusief bloed- en ontlastingkweken voor deze ziekteverwekker.

Continue DFO-infusie langer dan 24 uur is in verband gebracht met de ontwikkeling van het ademnoodsyndroom bij volwassenen.38 De juistheid van deze associatie blijft echter controversieel, omdat ijzervergiftiging zelf vergelijkbare pulmonaire gevolgen heeft gehad. Het werkingsmechanisme voor dit bijwerkingseffect wordt verondersteld de productie van vrije radicalen in de longen te zijn na langdurige blootstelling aan DFO. IJzer kan echter ook vrije radicalen genereren die in staat zijn alveolaire schade te veroorzaken. De mogelijkheid dat bij een patiënt met ernstige ijzervergiftiging het ademnoodsyndroom voor volwassenen ontstaat, mag het gebruik van DFO niet beperken. Agressieve ondersteunende therapie, zorgvuldige controle en het op de juiste wijze staken van de DFO behandeling zouden deze complicatie moeten voorkomen. Eén auteur heeft voorgesteld om eerst 24 uur continu deferoxamine-infusie toe te dienen, gevolgd door afwisselend 12 uur DFO-infusie met een onderbreking van 12 uur om uitscheiding van ferrioxamine mogelijk te maken.

Dezelfde richtlijnen voor het toedienen van DFO moeten worden toegepast op de zwangere patiënt zonder bezorgdheid over nadelige effecten van DFO op de foetus. Uit dier- en humaan onderzoek is gebleken dat noch toxische hoeveelheden ijzer noch DFO de placenta passeren.46,47 Foetale sterfte is het gevolg van maternale sterfte, niet van de effecten van ijzer of DFO op de foetus.

Een nieuwe orale ijzerchelator, 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on (L1, deferiprone) wordt onderzocht voor behandeling van chronisch met ijzer overbelaste patiënten.48 Recent is aangetoond dat oraal deferiprone effectief is in het verminderen van de mortaliteit in een knaagdiermodel van acute ijzervergiftiging.49 De veiligheid en werkzaamheid bij overdosering met ijzer bij mensen is niet onderzocht.