De rol van L-carnitine in de voedingstoestand en de echocardiografische evolutie van idiopathische gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen

ORIGINAL ARTICLE

De rol van L-carnitine in de voedingstoestand en de echocardiografische evolutie van idiopathische gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. Doctoraalstudent Medische Wetenschappen, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Cardioloog, Nationaal Instituut voor Cardiologie Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIUitgebreid hoogleraar Cardiologie, Staatsuniversiteit van Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Cardiopedist, Nationaal Instituut voor Cardiologie Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVPhD. Adjunct-professor, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
Verdeskundige in de kindergeneeskunde, Sociedade Brasileira de Pediatria. Kinderarts, Dienst Intensieve Zorgen, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

Correspondentieadres

ABSTRACT

DOELSTELLING: Ondervoeding is een onafhankelijke marker van sterfte in idiopathische gedilateerde cardiomyopathie. De repercussie van de introductie van L-carnitine op voedings- en echocardiografische parameters bij kinderen met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie werd geanalyseerd.
METHODEN: Open prospectieve studie van 11 kinderen vergeleken met 40 controles, gematcht voor geslacht en leeftijd. Oraal L-carnitine (100 mg/kg/dag) werd toegediend als aanvulling op de standaardbehandeling. 118 wegingen werden uitgevoerd in de L-carnitine groep en 264 in de controles, en 65 echocardiogrammen in de L-carnitine groep en 144 in de controles. Statistische analyse: chi-kwadraat, Student’s t-test, ANOVA en Pearson’s correlatie. Alpha = 0,05 werd gebruikt.
RESULTATEN: L-carnitine groep: leeftijd = 3,82 jaar, 72,7% (p = 0,033) jonger dan 2 jaar en vrouwelijk, en 90,9% (p = 0,001) in functionele klasse III en IV. Er waren geen sterfgevallen in de periode. Er was geen verschil in het begingewichtpercentiel (31,2±8,74 vs. 19,6±21,2) (p = 0,29) noch in de z-index (-0,68±1,05 vs. -1,16±0,89) (p = 0,24). Een toename in percentiel (p = 0,026) en z-index (p = 0,033) trad op na L-carnitine. Er was geen verschil in ejectiefractie bij presentatie (54,9%±3,8 vs. 49,3%±6,6) (p = 0,19), maar LV/SC-massa was hoger in de L-carnitine groep (169,12 g/m2±26,24 vs. 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005). Na L-carnitine toonde ANOVA een verhoogde ejectiefractie aan (48,3±7 tot 67,2±7) (p = 0,044), en LV/CS-massa was verminderd (164,29g/m2±28,14 tot 110,88g/m2±28,88), maar zonder statistische significantie (p = 0,089).
CONCLUSIE: Bij idiopathische gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen kan L-carnitinesuppletie helpen bij het voedingsherstel en de verbetering van de ejectiefractie, waardoor de omkering van cachexie en hartfalen wordt vergemakkelijkt.

Keywords: acetylcarnitine, congestieve cardiomyopathie, kind, ondervoeding, congestief hartfalen, echocardiografie.

Inleiding

Hartfalen is een klinisch syndroom waarbij de pompfunctie van het hart ontoereikend wordt om te voorzien in de vraag naar zuurstofrijk bloed dat nodig is voor het normale weefselmetabolisme, met inbegrip van het bloed dat nodig is voor het groei- en ontwikkelingsproces1. Van de belangrijkste etiologieën van hartfalen bij kinderen springen congenitale hartziekten, reumatische aandoeningen, aritmieën, myocarditis en idiopathische gedilateerde cardiomyopathie (idDCM)2 in het oog.

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie wordt gedilateerde cardiomyopathie gekenmerkt door dilatatie en inadequate contractie van de linker hartkamer of beide hartkamers, en kan zij idiopathisch, familiaal of genetisch zijn, al dan niet geassocieerd met een aangeboren stofwisselingsfout, viraal en/of immunologisch, alcoholisch/toxisch of geassocieerd met erkende hart- en vaatziekten, waarbij de mate van myocardiale dysfunctie niet kan worden verklaard door abnormale belastingstoestanden of de omvang van ischemisch letsel3. Histologie is niet-specifiek. De presentatie is meestal hartfalen en is meestal progressief. Hartritmestoornissen, trombo-embolie en plotseling overlijden komen vaak voor en kunnen zich in elk stadium van de ziekte voordoen4-6.

IDMI in de pediatrische groep draagt bij tot een aanzienlijk aantal consulten en ziekenhuisopnames voor hartfalen dat niet in verband wordt gebracht met aangeboren hartziekten, en onder de leeftijd van 2 jaar maakt tot 29% van de consulten uit7. Het heeft een hoog sterftecijfer, en percentages variërend van 16%8 in 10 jaar tot hoge percentages zoals 49%9, 66%10 en zelfs 80%11 in 5 jaar zijn in de literatuur gemeld.

Ondervoeding is een ernstige complicatie van chronische ziekten, waaronder kanker, verworven immunodeficiëntiesyndroom, en chronisch hartfalen. Het is reeds lang bekend, tot in de tijd van Hippocrates (460-370 v.C.)12, dat gewichtsverlies, zwakte en geringe weerstand tegen inspanning, gepaard gaande met spieratrofie, deel uitmaken van het beeld van hartfalen. Wij hebben onlangs aangetoond dat ondervoeding een onafhankelijke marker is voor overlijden bij kinderen en adolescenten met IDMC.13

L-carnitine is een quaternaire ammoniumverbinding, die het transport van lange-keten vetzuren naar de mitochondriën vergemakkelijkt. In de mitochondriën komen vetzuren in de beta-oxidatiecyclus terecht en worden zij omgezet in acetylco-enzym A, dat vervolgens in de Krebs-cyclus en de ademhalingsketen terechtkomt voor de energieproductie14. Bij gedilateerde cardiomyopathie die gepaard gaat met metabolische fouten, zoals bij beta-oxidatiedefecten en mitochondriale ziekten, is er ophoping van intermediaire organische zuren. L-carnitine verbindt zich met deze zuren, verwijdert ze uit de mitochondria en voert ze af via de urine. De behandeling van gedilateerde cardiomyopathie secundair aan beta-oxidatie defecten heeft, als hoeksteen, L-carnitine suppletie.15

Gezien het bovenstaande, is het aannemelijk dat L-carnitine vervanging als hulpmiddel bij de behandeling van patiënten met IDMC niet geassocieerd met beta-oxidatie defecten de energie/metabolische prestaties van de resterende cardiomyocyten en skeletspiercellen zou kunnen verbeteren. Een dergelijk effect zou het cachexiebeeld, dat zo vaak voorkomt bij patiënten met ernstig hartfalen, kunnen vertragen en zelfs omkeren.

Het doel van deze studie is het analyseren van de repercussie op voedingsparameters, van de introductie van L-carnitine als adjuvans bij de behandeling van kinderen en adolescenten met IDMC, naast het analyseren van de effecten van L-carnitine op de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) en linker ventrikel massa/lichaamsoppervlak, geëvalueerd met 2D echocardiografie.

Casuïstiek en methoden

Open prospectieve studie met 51 kinderen (1999 tot 2004) met IDMC, uitgevoerd in het Nationaal Instituut voor Cardiologie Laranjeiras. Inclusiecriteria waren de aanwezigheid van hartfalen geassocieerd met cardiomegalie op borstteleradiografie en/of linker ventrikel dilatatie met verminderde contractiliteit op echocardiografie. Patiënten met aangeboren hartziekten, afwijkende oorsprong van de kransslagaders, familiaire cardiomyopathie, aangeboren stofwisselingsstoornis, ziekte van Kawasaki, ventriculaire aritmogene cardiomyopathie, ischemisch letsel door neonatale asfyxie of na cardiorespiratoire reanimatie werden uitgesloten, antineoplastisch geneesmiddelengebruik, primaire aritmieën, congenitale orovalvulaire afwijkingen of van reumatische aandoeningen, neuromusculaire aandoeningen, hypertensie, sepsis, HIV-infectie, de ziekte van Chagas en difterie.

Onder de 51 patiënten werden 11 patiënten willekeurig geselecteerd om L-carnitine te krijgen en vergeleken met 40 patiënten die de medicatie niet kregen, gematcht voor geslacht, leeftijd, en functionele klasse (NYHA) bij presentatie. Oraal werd L-carnitine toegediend in een dosis van 100 mg/kg/dag, naast de standaardbehandeling voor hartfalen (digoxine, furosemide, spironolacton, captopril en aspirine). De patiënten kregen voedingsadvies van de voedingsdienst bij het begin van de follow-up en om de 3 maanden, waarbij het dieet aan de leeftijd werd aangepast. Over een evolutie van 39 maanden werden 118 wegingen uitgevoerd in de L-carnitine groep en 264 wegingen in de controlegroep. Met behulp van de EPINUT 2.0 – antropometriemodule van de CDC (Centers for Disease Control and Prevention) Epi-Info 6.04c software, werden het gewichtspercentiel en de standaardafwijking (SD) (z-index) berekend voor de leeftijd en het geslacht van de patiënten. Als diagnostisch criterium voor ondervoeding werd gewicht onder de tweede SD (of z < -2) of onder het vijfde percentiel beschouwd. Naast het wegen werden bij de follow-up van de patiënten ook seriële echocardiogrammen verricht. LVEF en linkerventrikelmassa/lichaamsoppervlak (LV/SC-massa) werden gemeten. Tijdens de observatieperiode werden 209 echocardiogrammen uitgevoerd, 65 in de L-carnitine groep en 144 in de controles.

Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van CDC Epi-Info 6.04 software en Statistica 6.0 software van Statsoft Inc. Dichotome gegevens werden geëvalueerd met X² (chi-kwadraat) en, indien toegepast, werd het 95%-betrouwbaarheidsinterval (95% CI) berekend. Beschrijvende gegevens werden uitgedrukt als gemiddelde±SD en spreiding van waarden, en werden geanalyseerd met Student’s t-test. Tijdsafhankelijke continue variabelen werden beoordeeld met variantieanalyses (ANOVA) voor onevenwichtige gegevens van herhaalde metingen, gegroepeerd (L-carnitine versus controle) naar de verstreken tijd van de evolutie. Analyse van een enkele continue variabele in de tijd werd uitgevoerd door eenzijdige ANOVA. De correlatie tussen de continue variabelen werd uitgevoerd met behulp van de Pearson-methode. Alpha = 0.05 en beta = 0.80 werden gebruikt.

Ethische aspecten: er werd toestemming verkregen van het Ethisch Onderzoekscomité van het Nationaal Instituut voor Cardiologie Laranjeiras en de Staatsuniversiteit van Rio de Janeiro om deze studie uit te voeren.

Resultaten

In de L-carnitine groep was de gemiddelde leeftijd 3,82 jaar (0,3 tot 15,4), met 72,7% (95%CI = 39,3-92,7%) (p = 0,033) jonger dan 2 jaar en vrouwelijk en 45,4% (95%CI = 18,1-75,4%) (p = 0,67) blank. De meeste patiënten (90,9%; 95%CI = 57,1-99,5%) waren ernstig, functionele klasse III en IV (p = 0,001), en er waren geen sterfgevallen in de periode. Er was geen verschil (controle versus L-carnitine) in begingewichtpercentiel (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) en z-index (-0,68±1,05 versus -1,16±0,89) (p = 0,24). De gemiddelde tijd van evolutie voor de start van L-carnitine was 8,6±5,7 maanden. Na de introductie van L-carnitine toonde de ANOVA een progressieve toename van het gewichtspercentiel (38,7±10,9 tot 73,9±21,2) en de z-index (-0,23±0,46 tot 0,68±0,80), met statistische significantie ten opzichte van de controles: gewichtspercentiel (p = 0,026) en z-gewichtsindex (p = 0,033) (Figuren 1 en 2). In de controlegroep toonde de eenzijdige ANOVA echter geen significantie voor gewichtspercentiel (31,2±8,9 tot 35,3±25,0) (p = 0,54) en z-index (-0,68±0,41 tot -0,72±1,16) (p = 0,52). Er was een positieve correlatie in de L-carnitine groep voor gewichtspercentiel (r = 0,43 – p < 0,001) en z-index (r = 0,44 – p < 0,001), maar er werd geen correlatie waargenomen in de controlegroep voor percentiel (r = 0,09 – p = 0,25) of z-index (r = 0,11 – p = 0,15).

Het echocardiogram bij de presentatie toonde geen significant verschil (controle versus L-carnitine) in LVEF (54,9%±3,8 versus 49,3%±6,6) (p = 0,19), maar de linker ventrikel/lichaamsoppervlakmassa (LV/BS-massa) was hoger in de groep die L-carnitine kreeg in vergelijking met de controles (169,12 g/m2±26,24 versus 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), hetgeen een meer uitgesproken cardiomegalie bij de presentatie in deze groep aantoont. Na de introductie van L-carnitine toonde ANOVA een progressieve toename van de LVEF (48,3±7 tot 67,2±7) (p = 0,044), waaruit een verbetering van de cardiale prestaties bleek (figuur 3). In de L-carnitine groep werd de LV-massa verminderd (164,29g/m2±28,14 tot 110,88g/m2±28,88), maar deze vermindering bereikte geen statistische significantie (p = 0,089), vergeleken met de controlegroep (Figuur 4).

Discussie

Myocardiale contractiliteit hangt voornamelijk af van het vetmetabolisme in de mitochondriën om energie (ATP) te leveren, waarbij glucose en lactaat minder belangrijk zijn als energiebronnen. De oxidatie van vetzuren is een complex proces, waarbij 20 stappen en 18 enzymen betrokken zijn. De belangrijkste stappen omvatten het binnenkomen van vetzuren in de mitochondriën, de carnitinecyclus, beta-oxidatie, de Krebs-cyclus en fosforylering van ATP15.

L-carnitine heeft een cardioprotectieve werking bij hypoxie en oxidatieve stress bij diverse hartziekten. Het gebruik ervan was gunstig voor het herstel van volwassen patiënten met myocardinfarct, angina en congestief hartfalen. Rizos toonde een betere 3-jaars overlevingscurve aan bij volwassen patiënten met gedilateerde cardiomyopathie die L-carnitinesupplementen (2 g/dag) kregen, vergeleken met de controlegroep16. Deze auteur stelt dat L-carnitine potentieel heeft bij de behandeling op lange termijn van gedilateerde cardiomyopathie. Bij matig tot ernstig hartfalen verhoogt het de tolerantie voor oefeningen17.

Beheersing van hartfalen met conventionele medicatie (digoxine, furosemide, spironolacton en captopril) maakt een betere voedselopname mogelijk door vermindering van oedeem van de darmlussen, een betere energiebenutting en een betere weefselperfusie. Als gevolg van deze factoren treedt voedingskundig herstel op met terugkeer van het gemiddelde gewicht tot dicht bij het 50e percentiel en van de z-index tot dicht bij 0, zoals waargenomen in de figuren 1 en 2. Met het oog op de gunstige effecten van deze geneesmiddelen op het voedingskundig herstel door de controle van hartfalen, werd gemiddeld 9 maanden gewacht met de introductie van L-carnitine. In de figuren 1 en 2 wordt het moment van de introductie van L-carnitine beschouwd als evolutietijd 0 in de abscissen. Er was een extra toename van het gemiddelde gewicht tot in de buurt van het 75e percentiel en van de z-index tot in de buurt van 0,70 in de L-carnitine groep, met geen veranderingen in cardiovasculaire medicatie. Deze extra gewichtstoename kwam niet voor in de controlegroep, wat suggereert dat het om een gunstig effect van L-carnitine gaat.

De extra gewichtstoename in de L-carnitine groep zou te wijten kunnen zijn aan een toename van de spiermassa of alleen van het vetweefsel. Hoewel dit niet het doel van deze studie was, werd de triceps- en abdominale huidplooidikte gemeten en deze wees niet op obesitas als gevolg van de introductie van L-carnitine. De gewichtstoename was vooral te danken aan de toegenomen spiermassa, waardoor het inspanningsvermogen toeneemt18.

L-carnitine bleek gunstig te zijn voor echocardiografische parameters, met een verhoogde LVEF en een mogelijke afname van de linker ventrikelmassa. Aangezien er in de pathofysiologie van IDMC geen regeneratie van cardiomyocyten plaatsvindt, is de toename van de ejectiefractie waarschijnlijk te danken aan de betere energie/metabolische prestaties van de resterende cardiomyocyten, met een grotere spierkrachtgeneratie per contractiele eenheid. De vermindering van de linkerventrikelmassa/lichaamsoppervlak weerspiegelt de lagere linkerventrikelhypertrofie, die niet langer nodig is om het contractiele tekort te compenseren.19

We mogen niet vergeten dat cardiomyopathie ten gevolge van een aangeboren stofwisselingsfout zich niet alleen in de gedilateerde vorm voordoet, maar ook mogelijk is in de familiaire hypertrofische vorm, zoals blijkt uit het rapport van Lev et al.20. Maar hypertrofische cardiomyopathie verloopt met een adequate voedingsstatus. De literatuur bevat geen referenties over het gebruik van L-carnitine bij de behandeling van de hypertrofische vorm die niet geassocieerd is met een aangeboren stofwisselingsfout.

De huidige studie suggereert dat suppletie met L-carnitine kan helpen bij het voedingsherstel, waardoor de omkering van het veel voorkomende cachexiebeeld bij hartfalen wordt vergemakkelijkt. Met deze suppletie moet vroeg worden begonnen, na het verzamelen van materiaal voor de diagnose van een aangeboren stofwisselingsstoornis, aangezien bij sommige vormen van een aangeboren stofwisselingsstoornis L-carnitinesuppletie niet gunstig is21. De introductie van L-carnitine bij het begin van de behandeling van gedilateerde cardiomyopathie in de pediatrische groep, na uitsluiting van de vormen van aangeboren afwijking van het metabolisme waarbij L-carnitinesuppletie geen gunstig effect blijkt te hebben, heeft het potentieel om het herstel van de voedingstoestand te versnellen en cachexie, die elke patiënt met hartfalen kan ontwikkelen, te helpen voorkomen of omkeren.

Referenties

1. Talner NS. Hartfalen. In: Moss AJ, Adams FH. Hartziekten bij zuigelingen, kinderen en adolescenten. 5e ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. p. 1746-73.

2. O’Laughlin MP. Congestief hartfalen bij kinderen. Pediatr Clin North Am. 1999;46:263-73.

3. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996;93:841-2.

4. Günthard J. Gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen en thrombo-embolisme. Eur J Pediat.r 1997;156:3-6.

5. Chang YC. Linker ventrikel trombi bij kinderen met gedilateerde cardiomyopathie. J Formos Med Assoc. 1995;94:469-73.

6. Berger S. Plotselinge hartdood bij zuigelingen, kinderen en adolescenten. Pediatr Clin North Am. 1999;46:221-34.

7. Matitiau A, Perez-Atayde A, Sanders SP, Sluysmans T, Parness IA, Spevak PJ, et al. Infantile dilated cardiomyopathy – relation of outcome to left ventricular mechanics, hemodynamics, and histology at the time of presentation. Circulation. 1994;90:1310-8.

8. Friedman RA, Moak JP, Garson A. Clinical course of idiopathic dilated cardiomyopathy in children. J Am Coll Cardiol. 1991;18:152-6.

9. Arola A, Tuominen J, Ruuskanen O, Jokinen E. Idiopathische gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen: prognostische indicatoren en uitkomst. Pediatrics. 1998;101:369-76.

10. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, Gersh BJ, Tajik AJ. Idiopathic dilated cardiomyopathy in the young: clinical profile and natural history. J Am Coll Cardiol. 1985;6:1126-31.

11. Akagi T, Benson LN, Lightfoot N, Chin K, Wilson G, Freedom RM. Natuurlijke geschiedenis van gedilateerde cardiomyopathie bij kinderen. Am Heart J. 1991;121:1502-6.

12. Katz AM, Katz PB. Aandoeningen van het hart in de werken van Hippocrates. Br Heart J. 1962;24:257-64.

13. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Tura BR. O Impacto da desnutrição na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância. J Pediatr (Rio J). 2004;80:211-6.

14. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A. Familial carnitine transporter defect: a treatable cause of cardiomyopathy in children. Am Heart J. 2000;139:S96-106.

15. Helton E, Darragh R, Francis P, Fricker FJ, Jue K, Koch G, et al. Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics. 2000;105:1260-70.

16. Rizos I. The role of energy metabolism defects in cardiomyopathy: from inborn errors to ischemia. Am Heart J. 2000;139:S120-3.

17. Pauly DF, Pepine CJ. The role of carnitine in myocardial dysfunction. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S35-43.

18. Hoppel C. The role of carnitine in normal and altered fatty acid metabolism. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S4-12.

19. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Cunha MO. O impacto da L-carnitina nos parâmetros ecocardiográficos da cardiomiopatia dilatada na infância . Rev Socerj. 2005;18 Suppl A:S100.

20. Lev D, Nissenkorn A, Leshinsky-Silver E, Sadeh M, Zeharia A, Garty BZ, et al. Klinische presentaties van mitochondriale cardiomyopathieën. Pediatric Cardiology. 2004;25:443-50.

21. Venditti CP, Stanley CA. Defecten in het metabolisme van lipiden. In: Behrman N. Textbook of Pediatrics. 17th ed. St. Louis: Elsevier; 2004. p. 433-7.