Daunorubicine

2.13.8 Cytotoxische anthracycline-antibiotica

Daunorubicine interfereert met de DNA-synthese. De moleculaire grootte en de relatieve hydrofilie van daunorubicine beperken en vertragen de overdracht naar de placenta aanzienlijk. Volgens Germann (2004) zijn de concentraties in foetale weefsels 100- tot 1000-maal lager dan in weefsels van respectievelijk volwassenen en tumoren.

In zijn overzicht beschrijft Briggs (2005) 29 zwangere vrouwen, van wie er 4 tijdens het eerste trimester waren blootgesteld (Feliu 1988, Alegre 1982). De 22 levend geboren kinderen vertoonden geen misvormingen. Bij 2 van deze kinderen werd een voorbijgaande neutropenie vastgesteld op de leeftijd van 2 maanden. Heronderzoek van 13 kinderen van deze groep op de leeftijd tussen 6 maanden en 9 jaar toonde aan dat hun ontwikkeling normaal was. Zuazu (1991) beschrijft twee andere zwangerschappen blootgesteld tijdens het eerste trimester; één eindigde in een spontane miskraam 20 dagen na het einde van de multi-agent chemotherapie, en de andere ging over tot de bevalling van een gezonde premature baby in week 34. Artlich (1994) beschrijft een patiënte die een behandeling met daunorubicine en cytarabine onderging op het moment van de conceptie, en 5 weken later cytarabine en thioguanine kreeg. Het kind had craniosynostose en radiale aplasie. Bij toediening tijdens het tweede/derde trimester kan daunorubicine soms myelosuppressie uitlokken.

Doxorubicine, ook adriamycine genoemd, is beschreven bij talrijke zwangerschappen, waaronder ten minste 12 waarbij het tijdens het eerste trimester werd toegediend (Garcia 1981, Blatt 1980, Hassenstein 1978). Bij een kind waarvan de moeder gelijktijdig een behandeling met cyclofosfamide en kobaltbestraling van de linker axilla en supraclaviculaire regio had ondergaan, tijdens de weken 8-13, werd een anale atresie met rectovaginale fistel vastgesteld (Murray 1984). Kim (1996) beschrijft een premature baby met blepharophimosis, microcephalie, hydrocephalus, en een gebalanceerde autosomale translocatie geërfd van de moeder, die twee cycli cyclofosfamide, doxorubicine, en cisplatine had gekregen tijdens het eerste trimester. De andere pasgeborenen vertoonden geen afwijkingen.

In een overzicht analyseerde Germann (2004) 160 casusrapporten die tussen 1976 en 2001 waren gepubliceerd; in 50 gevallen ging het om daunorubicine en in 99 gevallen om doxorubicine. Sommige daarvan zijn hierboven geciteerd. Ongeveer 30 van de 160 patiënten werden tijdens het eerste trimester behandeld en baarden 20 gezonde kinderen; 3 pasgeborenen vertoonden misvormingen.

Een case report (Nakajima 2004) toonde opnieuw aan dat cytotoxische therapie (doxorubicine en ifosfamide) tijdens het tweede/derde trimester kan leiden tot gezonde maar groeibeperkte kinderen. Dit geldt ook voor een studie van 57 zwangere borstkankerpatiënten die werden behandeld met FAC (5-fluorouracil, doxorubicine, cyclofosfamide) (Hahn 2006). Van doxorubicine is echter bekend dat het cardiotoxische bijwerkingen kan hebben: er zijn drie casusrapporten van jonge zwangere vrouwen die in hun kindertijd of jeugd met doxorubicine waren behandeld en, hoewel hun hartfunctie vóór de zwangerschap normaal leek, aan het eind van de zwangerschap decompenseerden (Pan 2002).

Er zijn ten minste 20 casusrapporten over epirubicine in combinatietherapie, waaronder twee blootstellingen tijdens het eerste trimester die eindigden in een spontane miskraam. Wat de andere zwangerschappen betreft, was er 1 abortus, 1 doodgeboorte en 1 kind dat kort na de geboorte overleed. Verder waren er gevallen van intra-uteriene groeibeperking, vroeggeboorten en een voorbijgaande leukopenie (Ring 2005, Gadducci 2003, Giacalone 1999, Müller 1996, Goldwasser 1995). De placentale overdracht van epirubicine is laag, maar iets hoger dan die van doxorubicine (Gaillard 1995).

Vijf gevalsbeschrijvingen beschrijven combinatietherapie met idarubicine na het eerste trimester (Claahsen 1998, Reynoso 1994). In het eerste geval trad foetale sterfte op na het begin van de therapie, terwijl het tweede verslag de geboorte beschrijft van een baby met groeiachterstand maar verder gezond. Het derde kind werd geboren in week 28 en leed aan acuut hartfalen gedurende 3 dagen, dat door de auteurs werd toegeschreven aan idarubicine (Achtari 2000). Verder werd voorbijgaande gedilateerde cardiomyopathie gemeld bij twee andere kinderen (Niedermeier 2005, Siu 2002). Een van deze kinderen vertoonde ook een middelgroot membraans ventrikelseptraal defect, korte vingers en ledematen, acrocyanose, een ondiep sacraal kuiltje, en een prominente voorhoofdsschedel met lichte macrognathie die niet kan worden verklaard door blootstelling aan idarubicine en cytarabine uitsluitend tijdens het tweede en derde trimester (Niedermeier 2005). Hoewel idarubicine minder cardiotoxisch is dan de traditionele anthracyclines, vergemakkelijkt de hogere lipofiliteit ervan de overdracht via de placenta. Dit zou kunnen verklaren waarom de foetussen die in de weinige beschikbare rapporten zijn beschreven, vaak cardiale complicaties vertoonden.

Voor mitoxantrone zijn vier casusrapporten beschikbaar. Een daarvan beschrijft een zwangerschap met blootstelling aan idarubicine in combinatie met andere geneesmiddelen, die resulteerde in foetale dood (Reynoso 1994). Een ogenschijnlijk normale pasgeborene werd gemeld na intra-uteriene blootstelling aan chemotherapie in de weken 24-34 (Azuno 1995). Giacalone (1999) meldt een gezond kind en een zuigeling met groeirestrictie na therapie tijdens het tweede trimester. Mitoxantrone heeft immunomodulerende eigenschappen, en wordt daarom gebruikt voor bepaalde vormen van multiple sclerose.

Niets is bekend over de effecten van de behandeling van zwangere vrouwen met aclarubicine en pirarubicine.