Darmontstekingsziekten, infecties en voeding

Er bestaat een sterk verband tussen ontstekingen, infectieuze agentia en voedingstoestand. Miljoenen mensen lijden aan chronische ontstekingsziekten, en de incidentie is de laatste jaren sterk toegenomen. Ontsteking is een multifactoriële biologische en immunologische reactie op verschillende letsels. Ontsteking wordt in gang gezet door verschillende stimuli, zoals ziekteverwekkers, chemische irriterende stoffen, onevenwichtige voeding en verschillende celbeschadigingen. Ontsteking is noodzakelijk in het genezingsproces van het lichaam. Maar chronische ontsteking kan ernstige en onomkeerbare complicaties veroorzaken. Verschillende chronische ontstekingsziekten zijn lever-, colitis-, gastro-intestinale en neurodegeneratieve ziekten. Verschillende microbiële (b.v. Helicobacter, Campylobacter, Clostridium, en Mycobacterium), parasitaire (b.v. protozoa, helminthes, en platwormen), en virale (HPV, norovirus, en hepatitis B en C) worden in verband gebracht met chronische ontstekingsreacties. Bovendien kunnen een onevenwichtige voeding en specifieke voedingsstoffen de immuunrespons beïnvloeden, infecties en ontstekingsreacties moduleren.

Crohn’s en ulceratieve colitis zijn chronische inflammatoire darmziekten (IBD) en progressieve complicaties met een ontregelde gastro-intestinale mucosale immuunrespons in de patiënt ten opzichte van de intestinale microbiota. Pediatrische patiënten vertonen vaak ernstiger Crohn complicaties dan volwassenen. Crohn-patiënten kunnen uiteindelijk stricturen en maligniteiten ontwikkelen. IL-17-A-producerende T-helpercellen (Th17) spelen een sleutelrol in het uitlokken van de ziekteprogressie door de productie van proinflammatoire cytokines die op hun beurt nodig zijn voor de regeneratie en bescherming van epitheelcellen. Crohn-patiënten hebben een verhoogde productie van IL-17 door T-helpercellen en een hogere IL-17 mRNA expressie op mucosaal niveau en verhoogde aantallen Th17 cellen zijn geassocieerd met endoscopische definitie van ziekteactiviteit. In tegenstelling tot eerdere studies, concludeerden A. Dige et al. dat anti-TNFα antilichaam therapie geen effect heeft op de mucosale niveaus van IL-17A, IL-21, en IL-22 of LP T cel productie tijdens vroege behandeling (eerste 4 weken) bij de ziekte van Crohn.

Compositie van commensale microbiota kan de voortgang en persistentie van auto-immuunziekte beïnvloeden. De intestinale microbiota is betrokken bij het triggeren van het immuunsysteem en leidt tot darmontsteking. IBD-patiënten lijden aan een dysbiose, met een afname in diversiteit en abundantie van sommige nuttige commensale bacteriën. Zo zijn er bijvoorbeeld significante verminderingen gerapporteerd van Bifidobacteriën en Lactobacillus in de fecale inhoud van IBD-patiënten, wat een therapeutische toepassing suggereert om de darmflora bij auto-immuunpatiënten te normaliseren met behulp van probiotica. Recente studies melden dat microben uit de darm kunnen transloceren naar de organen als de darmbarrière verstoord raakt en pathogene T-helpercellen duidelijk aanwezig zijn in de darm, lever en lymfoïde organen. Microbiële cellen worden ook aangetroffen in leverbiopten van auto-immuunpatiënten, maar niet bij gezonde patiënten. Bifico is een probiotisch mengsel van Lactobacillus, Bifidobacterium en Enterococcus. Eerdere studies hebben aangetoond dat Bifico colitis en colitis-geassocieerde maligniteit, pouchitis, diarree en gastritis in modellen verbetert. Bovendien is uit klinisch onderzoek gebleken dat Bifico therapeutisch kan worden toegepast bij patiënten met colitis Crohn en ulceratieve colitis. Er is aangetoond dat Bifico de expressie van colon TJ’s verhoogt en de intestinale epitheliale barrièrefunctie bevordert in IL-10-deficiënte muizen. In vitro-experimenten toonden ook aan dat Bifico, of afzonderlijke probioticastammen (Bifidobacterium, Lactobacillus, of Enterococcus), de transepitheliale elektrische weerstand en de expressie van TJ’s verhoogt in met Escherichia coli behandelde Caco-2 monolayers. Bifico remde de secretie van pro-inflammatoire cytokines aanzienlijk en verminderde de bacteriële invasie; de combinatie van probiotica was meer uitgesproken dan probiotica met één stam. Bifico bleek een ontstekingsremmend effect te hebben op de uitbreiding van Tregs in mesenteriale lymfeklieren en op de verstoring van Th1/Th2 cytokines in het colonslijmvlies van TNBS-geïnduceerde colitis muizen. Het effect van Bifico op de Tregs in het darmweefsel en het perifere bloed is echter niet gerapporteerd. Deze experimentele studies werden uitgevoerd in actieve colitis geïnduceerd met dextran sulfaat natrium (DSS) om de therapeutische effecten van Bifico te onderzoeken. Hier gebruikten Y. Zhang et al. het DSS-actieve colitis model om het Bifico effect te onderzoeken geassocieerd met lokale en systemische immuunreacties. Deze studie onderzocht het beschermende effect van Bifico voorbehandeling op latere darmontsteking.

Acute pancreatitis (AP) is een acute en levensbedreigende ontstekingsziekte die gewoonlijk schade toebrengt aan peripancreatische weefsels en andere verre organen. Een consistent percentage (ongeveer de 25%) van de patiënten met ernstige acute pancreatitis (SAP) ontwikkelt zich tot geïnfecteerde pancreasnecrose en aanhoudend orgaanfalen, wat het meest bijdraagt tot de mortaliteit van AP. In feite kan SAP, als gevolg van het overmatig vrijkomen van ontstekingsfactoren en een verhoogde oxidatieve stressrespons, verre orgaanschade veroorzaken, vooral acute longschade. Bovendien is er momenteel geen effectieve therapeutische strategie voor AP. Daarom gebruikten Y. Li et al. het Cae-geïnduceerde milde AP (MAP) model en het L-arginine-geïnduceerde SAP model, om de rol van naringenine (Nar) in AP en de daarmee gepaard gaande orgaan disfuncties in muizen te onderzoeken, evenals de onderliggende mechanismen. Nar is een soort flavonoïde, met ontstekingsremmende eigenschappen, orgaanbeschermende effecten, en antioxidatieve functies. Zij stelden vast dat de serumniveaus van amylase, lipase, en cytokinen en de malondialdehyde (MDA) niveaus van pancreasweefsel significant verlaagd waren in zowel MAP als SAP modellen na Nar behandeling. Daarentegen waren glutathion peroxidase, glutathion reductase, glutathion-S-transferase, totaal sulfhydryl, en niet-eiwit sulfhydryl duidelijk verhoogd zowel in MAP als SAP na Nar behandeling. Bovendien werd de schade in pancreas- en longweefsel duidelijk verbeterd, zoals blijkt uit de geremde expressie van myeloperoxidase, nod-like receptor protein 3, en interleukine-1β, evenals de verhoogde expressie van nuclear factor erythroid 2-related factor2/heme oxygenase-1 in pancreasweefsel. Zij concludeerden dat Nar beschermende effecten had op Cae-geïnduceerd MAP en L-arginine-geïnduceerd SAP bij muizen, wat suggereert dat Nar een potentiële therapeutische interventie kan zijn voor AP.

De darmmicrobiota (GM) speelt verschillende cruciale rollen in de fysiologie van de gastheer, en beïnvloedt verschillende relevante functies. De diversiteit van de GM wordt beïnvloed door het dieet en beïnvloedt de metabole en immuunfuncties van de fysiologie van de gastheer. Bijgevolg kan een dysbiose de oorzaak zijn of ten minste leiden tot de progressie van verschillende pathologieën zoals infectieziekten, gastro-intestinale kankers, IBD, en zelfs obesitas en diabetes. Daarom is GM een geschikt doelwit voor voedingsinterventie om de gezondheid te verbeteren en fytochemicaliën (die GM kunnen beïnvloeden) zijn onlangs bestudeerd als hulpstoffen bij de behandeling van zwaarlijvigheid en ontstekingsziekten. L. Carrera-Quintanar et al. bespraken de meest recente bewijzen die wijzen op een verband tussen de effecten van verschillende fytochemicaliën en de darmmicrobiota, die invloed hebben op zwaarlijvigheid en/of ontstekingen. De auteurs richtten zich op het effect van ongeveer 40 verschillende fytochemische verbindingen, kandidaten voor de behandeling van obesitas en ontstekingsziekten. Zij concludeerden dat verschillende kwesties moeten worden opgelost voordat natuurlijke producten effectief naar de kliniek kunnen worden vertaald. Wat de beste bron van bioactieve moleculen betreft, moeten de volgende aspecten in aanmerking worden genomen (a) of het beter is ze rechtstreeks uit de voeding te halen of uit farmacologische bronnen en b) of ze alleen moeten worden gebruikt of als cotreatment in combinatie met goedgekeurde geneesmiddelen. Daarom is het dringend noodzakelijk specifieke klinische proeven te ontwikkelen. Daarnaast zijn de nadelen van commerciële nutraceutica-preparaten onder meer de grote variabiliteit in formuleringen, alsmede de doseringskwantificering en de verschillende wijzen van toediening. Tenslotte is kritisch onderzoek nodig om deze fytochemische formuleringen en doseringen te optimaliseren voor mogelijke toediening in de toekomst.

Het spijsverteringsstelsel speelt een belangrijke rol in de pathogenese van infectie door het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), dat hepatocyten, Kupffercellen en leverstellaatcellen kan infecteren, waarbij het de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen induceert en leversteatose in de hand werkt. Circulerende niveaus van verschillende leverproteïnen (b.v. albumine, prealbumine en transferrine) dalen, waardoor het sterfterisico bij AIDS-patiënten toeneemt. L. Xu et al. onderzochten of het niveau van butyrylcholinesterase (BchE) in verband kan worden gebracht met de progressie/prognose van AIDS-patiënten. Evaluatie van een cohort van 505 patiënten, de associaties tussen BChE niveau en CD4 aantal, WHO stadium, body mass index, en C-reactief proteïne niveau, concludeerden de auteurs dat BChE niveau geassocieerd is met HIV/AIDS ernst en een onafhankelijke risicofactor is voor verhoogde mortaliteit bij AIDS patiënten.

Chirurgie is een electieve behandeling voor colorectale maligniteit, maar het morbiditeitscijfer na colorectale resectie blijft zo hoog als 24%-43%. Enkele van deze postoperatieve complicaties zijn weefselverklevingen op de operatieplaats, infecties, anastomotische lekkage, verminderde stoelgang, en storingen als voorbijgaande of langdurige postoperatieve ileus indien deze niet na 5 dagen zijn opgelost of na herstel terugkeren. Deze complicaties kunnen het herstel vertragen en de duur van de ziekenhuisopname en de opgelopen infecties en medische kosten verhogen. Een effectieve biomarker om postoperatieve ileus en andere complicaties te voorspellen kan nuttig zijn voor het herstel bij deze patiënten. G.S.A. Boersema et al. onderzochten een prospectief cohortonderzoek naar de associatie tussen de inflammatoire cytokines en de postoperatieve complicaties. De auteurs bestudeerden 47 patiënten van wie er 34 (72%) herstelden. Van 13 patiënten (28%) die postoperatieve ileus ontwikkelden, herstelden er 8 (20%) na 5 dagen en 5 patiënten (10%) ontwikkelden recidiverende ziekte. De auteurs bespreken de associatie van verschillende inflammatoire cytokines betrokkenheid met postchirurgische complicaties en redeneren IL-6 veranderingen om de infectieuze complicaties maar niet postchirurgische ileus na colorectale chirurgie te voorspellen. Zij concludeerden dat IL-6 een veelbelovende kandidaat kan zijn om een vroege opsporing van de infecties na operaties te helpen.

Maresinen, een groep van lipide mediatoren, worden gebiosynthetiseerd uit docosahexaeenzuur dat een sterke anti-inflammatoire en proresolving activiteit vertoont. Het oplossen van ontstekingen is een actief en sterk gereguleerd cellulair en biochemisch proces dat nodig is ter bescherming tegen ontstekingscomplicaties. S. Tang et al. geven een overzicht van de biologische acties, paden en mechanismen van maresines en hun rol in het oplossen van ontstekingen bij verschillende ziektebeelden, waaronder longziekten, vaatziekten, obesitas, diabetes en IBD. De auteurs concludeerden dat maresinen de infiltratie van neutrofielen kunnen voorkomen, de fagocytose van macrofagen kunnen verbeteren, de activering van de nucleaire factor-κB kunnen remmen en de regeneratie van weefsels kunnen stimuleren. Vergelijkbare studies kunnen nieuwe richtingen aangeven voor het ontdekken van aan maresine verwante stabiele analogen om ontstekingen in de toekomst te beheersen.

IBD is een multifactoriële ontstekingsziekte van de darm. Voeding wordt al lang verdacht bij te dragen aan de ontwikkeling van IBD en het westerse voedingspatroon, met veel vet en veel n-6 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA), wordt in verband gebracht met een verhoogd IBD-risico. N-3 PUFA’s bevatten vooral visolie en hebben ontstekingsremmende eigenschappen. C. Charpentier et al. onderzochten de invloed van de vetzuursamenstelling op door 2,4,6-trinitrobenzen sulfonzuur (TNBS) geïnduceerde colitis. Ratten werden gevoed met diëten variërend in n-3/n-6/n-9 verhouding om het voedingspatroon van een pragmatisch tot een westers dieet na te bootsen. Er waren 4 groepen met n-3/n-6/n-9 ratio 1 : 4 : 16, 1 : 1 : 4, 1 : 16 : 16, en 1 : 4 : 24, respectievelijk. n-3/n-6/n-9 ratio 1 : 4 : 16 wordt aanbevolen als een goed uitgebalanceerd controledieet, en 1 : 1 : 4 was een streefwaarde door dieetadvies in een Japans klinisch onderzoek voor IBD-patiënten. 1 : 16 : 16 wordt beschouwd als vergelijkbaar met het westerse dieet, en de verhouding 1 : 4 : 24 is vergelijkbaar met het mediterrane dieet. De resultaten toonden aan dat vergeleken met het controle dieet, n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren-rijk dieet de colon-induceerbare stikstofmonoxide synthase, cycloxygenase-2 expressie, IL-6, en leukotriene B4 productie significant verminderde. De auteurs concludeerden dat de n-3 dieetgroep met een n-3/n-6 verhouding gelijk aan 1 de ontstekingsmarkers in het colon verminderde, wat kan bijdragen tot het gedeeltelijk beperken van het ontstaan van colitis.

Formonetine is een isoflavoonverbinding waarvan is gerapporteerd dat ze ontstekingsremmende eigenschappen bezit. D. Wu et al. onderzochten de effecten van formononetine op DSS-geïnduceerde acute colitis in vivo en in vitro op tumor necrosis factor-α-geïnduceerde humane colon celschade modellen. Muizen met colitis werden intraperitoneaal geïnjecteerd met verschillende doseringen formononetine. De belangrijkste bevindingen toonden aan dat de toediening van formononetine de klinische symptomen van colitis verlichtte, de schade aan de colon epitheliale cellen verminderde en de niveaus van de colon tight junction proteïnen ZO-1, claudin-1, en occluding verhoogde. In de in vitro studie voorkwam formononetine acuut letsel van menselijke coloncellen door de colon tight junction proteïnen te verhogen en de expressie van ontstekingsbevorderende cytokines te verlagen. Het mechanisme kan gedeeltelijk geassocieerd worden met NLRP3 inflammasoom signaalremming, aangezien de NLRP3 pathway eiwitniveaus, waaronder NLRP3, ASC, en interleukine-1β op een dosis-afhankelijke wijze, in vivo en in vitro, werden verlaagd wanneer formononetine werd toegediend. De auteurs concludeerden dat formononetine de epitheelcellen van de dikke darm zou kunnen beschermen tegen beschadiging om de ernst van de ziekte van colitis te verlichten en mogelijk in de toekomst gebruikt kan worden in de klinische preventie en behandeling van IBD.

Angiostrongylosis is een belangrijke, door voedsel overgedragen ziekte en eosinofiele encefalitis bij de mens, veroorzaakt door rattendarmnematode (rattenlongworm). Er zijn uitbraken van eosinofiele meningitis gemeld als gevolg van de consumptie van besmette rauwe slakken en groentesap. Angiostrongylus dringt het centrale zenuwstelsel binnen en veroorzaakt demyelinisatie van de neuronen, eosinofiele encefalitis en meningoencefalitis. In het centrale zenuwstelsel zijn een ontstekingsreactie en een toename van cytokinen zoals IL-17 waargenomen. IL-17 kan Act1-gemedieerde signaalcascades induceren in cellen die in het CZS verblijven (astrocyten, oligodendrocyten en neuronen) en zou op gecoördineerde wijze ontsteking, demyelinisatie en neurodegeneratie van het CZS kunnen bewerkstelligen. Maar de mechanismen waardoor IL-17 betrokken is bij de demyelinisatie veroorzaakt door deze nematode is niet onderzocht. F. Ying et al. de rol van IL-17A op de demyelinisatie onderzoeken en IL-17A-neutraliserende antilichamen introduceren ter bescherming tegen demyelinisatie veroorzaakt door de parasiet als een mogelijke therapeutische optie in angiostrongylosis. Bovendien is iNOS remming het mogelijke mechanisme voor het therapeutisch effect. Deze studie biedt een nieuw potentieel therapeutisch alternatief voor demyelinisatie veroorzaakt door Angiostrongylus cantonensis.

Alcoholconsumptie in overmaat veroorzaakt uitgebreide leverletsels van vette lever die zich ontwikkelt tot hepatitis, fibrose, cirrose, en hepatocarcinoom. Ethanol verhoogt de NADH/NAD+ verhouding en bevordert de vetzuursynthese en lipidenophoping in levercellen. Verder veroorzaakt het overmatige oxidatieve stress en verhoogt het de CYP2E1-activiteit. Bovendien verhoogt ethanol de endotoxine bypass van lekkende darmen, wat Kupffercellen activeert en ontstekingsprocessen in gang zet. Er is een opkomende theorie dat chronisch ethanolmisbruik de tight junction structuur in intestinale epitheliale cellen beschadigt en resulteert in bacteriële translocatie vanuit de darmen naar de in vivo circulatie om leverontsteking te induceren. Patiënten met alcoholische leverziekte hebben inderdaad hogere endotoxineniveaus en darmbarrièrestoornissen veroorzaakt door ethanol zijn de belangrijkste bron van endotoxemie bij deze patiënten. Verschillende vetbronnen in de voeding kunnen de progressie van leverschade beïnvloeden: diëten rijk aan verzadigde vetzuren of triglyceriden met middellange keten beschermen tegen door ethanol veroorzaakte leverschade bij knaagdieren. Meervoudig onverzadigde vetzuren daarentegen kunnen leverschade uitlokken. Deze eerdere studies hadden echter enkele beperkingen, zoals het feit dat in elk experimenteel dieet slechts één soort vet werd gebruikt, maar dat de effecten op andere organen of weefsels niet werden onderzocht. Studies hebben aangetoond dat visolie, die rijk is aan n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren, eicosapentaeenzuur, en docosahexaeenzuur, kan zorgen voor immuunregulatie, vasculaire bescherming, en modulatie van het vetmetabolisme. Het mechanisme waardoor olie de integriteit van de darmen kan wijzigen bij alcoholische leverziekte is echter niet goed begrepen. Verder blijkt uit sommige studies dat visolie en olijfolie de fecale microbiota verbeteren bij blootstelling aan ethanol, maar de effecten op intestinale pathologische veranderingen bij met ethanol gevoede ratten zijn nog onduidelijk. Y.-W. Chien et al. onderzochten of visolie hepatoprotectieve effecten kan uitlokken bij met ethanol gevoede ratten door middel van het behoud van de epitheliale barrièrefunctie in de darmen en het verder remmen van endotoxine in de circulatie. De auteurs concludeerden dat chronische ethanol de plasma-endotoxineconcentraties kan verhogen en ontstekingsreacties kan uitlokken die kunnen leiden tot leverschade. Vervanging van olijfolie door visolie remde het verschijnen van endotoxine in de circulatie bij blootstelling aan ethanol; het verminderde dus de ontstekingsreacties en oefende een hepatoprotectief potentieel uit bij ratten die chronisch met ethanol werden gevoed. Het mechanisme van verlaagde plasma-endotoxineniveaus door visoliesupplementatie alleen is echter mogelijk niet voldoende om de structurele integriteit van de darm te verbeteren.

Rongeveer 30-40% van de patiënten met chronische ontstekingsziekten gebruikt een of andere vorm van complementaire en alternatieve geneeskunde, waaronder Chinese traditionele kruidentherapieën. Naar schatting wordt jaarlijks 12 miljoen ton kruidenafval geproduceerd door ongeveer 1.500 Chinese traditionele kruidengeneesmiddelenbedrijven in China. Tijdens het proces worden de actieve bestanddelen uit planten geëxtraheerd, en het afval dat nog ongeveer 30%-50% van het medicinale actieve bestanddeel bevat, wordt begraven of verbrand, wat een belangrijke bron van milieuverontreiniging in water en lucht wordt. Fermentatie door middel van enzymatische spijsverteringsreacties waarbij cellulase, protease, pectinase en lipase worden gebruikt, kan de celwand van planten afbreken en intercellulaire organellen blootleggen om te helpen bij de extractie van actieve bestanddelen. Bovendien kunnen bepaalde probiotica het spijsverteringsproces verbeteren en bescherming bieden tegen malabsorptie, ondervoeding en diarree. Antibiotica-geassocieerde diarree is een frequente bijwerking die wordt veroorzaakt door een veranderde darmmicrobiota die de groei van ziekteverwekkers ondersteunt. F. Meng et al. gebruikten probiotica om de kruidenresiduen te fermenteren in Jianweixiaoshi, een mengsel van kruidenremedie gebruikt voor diarree, en de reden voor deze verbinding kan worden als therapeutisch potentieel tegen antibiotica-geassocieerde diarree, evenals om de afvalproducten van kruidenresiduen te verminderen die worden geproduceerd door traditionele kruidengeneesmiddelenbedrijven.

Bloemen van Osmanthus fragrans (O. fragrans) en Chrysanthemum morifolium (C. morifolium) worden algemeen gebruikt als volksmedicijn en additieven voor thee en dranken. De actieve bestanddelen die uit deze bloemen zijn geïsoleerd, bevatten veel fenolverbindingen waarvan is aangetoond dat ze ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen hebben. Lipotoxiciteit treedt op wanneer overmatig schadelijk lipide zich ophoopt in cellen, wat leidt tot cellulaire disfunctie en verstoring van de weefselfunctie. Lipotoxiciteit speelt een cruciale rol in de pathogenese van niet-alcoholische vette leverziekte en nierziekten. P.-J. Tsai et al. onderzochten de effecten van methanolische bloemenextracten van O. fragrans en C. morifolium tegen vrije vetzuur-geïnduceerde lipotoxiciteit in hepatocyten en renale glomerulaire mesangiale cellen. De resultaten toonden aan dat beide extracten de door vrije vetzuren geïnduceerde triglycerideaccumulatie in hepatocyten afremden en de mRNA-expressie van ontstekingscytokines onderdrukten wanneer hepatocyten werden gestimuleerd met monocyten die met lipopolysaccharide waren behandeld. Bloemenextracten van O. fragrans en C. morifolium remden ook effectief oleaat-geïnduceerde cellulaire lipidenophoping en overexpressie van fibronectine in mesangiale cellen. De auteurs concludeerden dat deze bloemenextracten hepato- en renale beschermende activiteit bezitten door het remmen van hepatische vetbelasting en ontsteking en mesangiale extracellulaire matrixvorming. Deze bevindingen impliceren dat bloemen van O. fragrans en C. morifolium mogelijk bescherming kunnen bieden tegen niet-alcoholische steatohepatitis en nierfibrose.

Helieh S. Oz
Sung-Ling Yeh
Amedeo Amedei