Daclizumab: Development, Clinical Trials, and Practical Aspects of Use in Multiple Sclerosis

Serious Adverse Effects

In klinische studies is daclizumab relatief goed verdragen, maar er zijn in de loop der tijd wel enkele veiligheidsrisico’s ontstaan. De ernstigste bijwerkingen die in verband kunnen worden gebracht met de behandeling met daclizumab zijn afwijkingen van de leverfunctietests, huidreacties, infecties en auto-immuunverschijnselen. Elk van deze categorieën wordt hieronder in detail besproken, inclusief de incidentie van elke bijwerking ten opzichte van comparatoren in klinische onderzoeken (tabel 4). Het is ook belangrijk om bij de bespreking van bijwerkingen rekening te houden met de formulering en toedieningsweg van daclizumab, aangezien in eerdere studies intraveneus daclizumab (DAC-IV; ZenapaxTM) werd gebruikt en in andere studies daclizumab subcutane injecties .

Een recent artikel, gepubliceerd door Giovannoni et al. een gepoolde analyse van ongewenste voorvallen uit de SELECT-, DECIDE-, OBSERVE-, SELECTION-, SELECTED- en EXTEND-studies, die 2236 patiënten omvatten met 5214 patiëntjaren blootstelling aan daclizumab (maximaal 6,5 jaar). Ongewenste voorvallen in de setting van daclizumab-gebruik werden gestratificeerd naar de ontvangen dosis, 150 mg (n = 1943) of 300 mg (n = 293). Het is belangrijk op te merken dat vergelijkende gegevens niet werden opgenomen wegens heterogeniteit tussen de studies. In totaal kreeg 16% (n = 354) van de patiënten die daclizumab kregen, te maken met een ernstige bijwerking, anders dan een terugval van MS. De meeste bijwerkingen waren van lichte (n = 546; 24%) of matige (n = 1080; 48%) ernst, en 13% van de patiënten (n = 299) die daclizumab kregen, moest de behandeling staken als gevolg van een andere bijwerking dan een MS-terugval. De resultaten van elke afzonderlijke studie worden hieronder besproken.

Afwijkingen bij leverenzymtesten

Er zijn in klinische studies met daclizumab verhogingen van leverenzymen gerapporteerd, evenals gevallen van auto-immuun hepatitis. In de CHOICE-studie was het percentage patiënten met toxische hepatitis (mate van verhoging van leverenzymen niet afgebakend) 0% in de IFN/placebogroep, 0% in de IFN/lage dosis DAC-SQ1-groep, en 1,3% in de IFN/hoge dosis DAC-SQ1-groep . Er werd echter opgemerkt dat 4 patiënten die DAC-SQ1 kregen, de behandeling staakten vanwege verhoogde leverenzymen, naast hoofdpijn, pyrexie en huiduitslag.

In de SELECT-studie ontwikkelde een vergelijkbaar percentage patiënten in elke groep leverenzymstijgingen van 1 tot 3 en 3 tot 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) (tabel 4) . Patiënten die DAC-β 150 mg of 300 mg kregen, hadden echter een grotere kans op leverenzymstijgingen van > 5 maal de ULN dan bij placebo (4% van de patiënten met DAC-β 150 mg, 4% van de patiënten met DAC-β 300 mg versus < 1% van de patiënten met placebo). Er werd opgemerkt dat de waargenomen verhogingen van leverenzymen later in de behandelingsperiode optraden (mediaan begin op dag 308) en verdwenen in een mediane tijd van 62 dagen (range 39,5-98 dagen). Bovendien is het belangrijk op te merken dat 2 patiënten in de DAC-β 150 mg groep leverenzymstijgingen hadden die in verband werden gebracht met hepatitis B- en cytomegalovirusinfecties. Wat de voortzetting van de behandeling betreft, waren 7 van de 17 patiënten bij wie de leverenzymen > 5 keer de ULN waren, in staat om de behandeling voort te zetten of te hervatten nadat deze verhoging was opgelost; belangrijk is dat bij geen van deze patiënten die de behandeling met DAC-β hervatten, de leverenzymstijging in de daaropvolgende 5 maanden terugkwam.

De SELECTION- en SELECTED-studie waren, zoals eerder vermeld, uitbreidingsstudies van de SELECT-studie. In de SELECTIE-studie waren er vergelijkbare percentages patiënten die leverenzymstijgingen > 5 maal de ULN ontwikkelden in alle behandelingsgroepen (zowel DAC-β 150 mg als 300 mg) gedurende een verlenging van 1 jaar. Echter, het percentage patiënten dat DAC-β 150 mg kreeg (alle groepen) en > 5 maal de ULN had, was 1,2% (n = 358) versus 3,1% (n = 8/259) van de patiënten die DAC-β 300 mg kregen. Tien van deze 11 patiënten die leverenzymstijging > 5 maal de ULN hadden, konden de DAC-β-behandeling hervatten zonder recidief. Echter, 1 patiënt in de washout/re-initiatie van DAC-β 300 mg groep hervatte de behandeling niet als gevolg van de ontwikkeling van auto-immuun hepatitis die helaas tot de dood leidde. In de SELECTED-studie kregen alle patiënten DAC-β 150 mg (n = 410); het optreden van leverenzymstijgingen ≥ 3 maal de ULN was 9%, > 5 maal de ULN was 4%, en > 10 maal de ULN was 3%. Twee patiënten in de SELECTED-studie hadden een leverenzymstijging > 3 maal de ULN met een bilirubinespiegel > 2 maal de ULN terwijl ze DAC-β gebruikten. Eén geval van leverenzymstijging dat optrad na het staken van de behandeling werd in verband gebracht met valproïnezuurgebruik, en het andere geval trad 8 weken na het staken van de behandeling op in de setting van kruidensupplementen en gebruik van een acetaminophen-bevattend geneesmiddel.

De DECIDE-studie, die subcutane DAC-β 150 mg vergeleek met IFN-β1a, meldde verhoging van aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 5 keer de ULN bij 6% van de patiënten op DAC-β versus 3% van de patiënten op IFN-β1a . Bovendien traden de verhogingen van leverenzymen op in het eerste jaar van de IFN-behandeling, terwijl ze gelijkmatig optraden in de periode waarin patiënten met DAC-β werden behandeld. Eén patiënt in elke behandelingsgroep had AST/ALT > 3 maal de ULN, samen met een totaal bilirubine van > 2 maal de ULN.

Cutane reacties

Gemelde cutane reacties in de setting van daclizumab omvatten huiduitslag, eczeem, allergische dermatitis, erytheem, medicijneruptie, erythema nodosum, psoriasis, toxische huideruptie, urticaria, exfoliatieve dermatitis, recidiverend granuloma annulare, en erhythema multiforme . Er werden ook gevallen van DRESS en Stevens-Johnson syndroom gerapporteerd in respectievelijk de DECIDE en SELECTED studies, maar na beoordeling door een centrale dermatoloog werden deze beschouwd als vertraagde overgevoeligheidsuitslag voor geneesmiddelen. Over het algemeen zijn de meeste cutane reacties mild, kunnen ze worden behandeld met lokale steroïden en sluiten ze het gebruik van daclizumab niet uit. Wat betreft de etiologie van de huidreacties die met daclizumab worden waargenomen, wordt aangenomen dat gezien de aanwezigheid van CD56+ lymfocytaire infiltraten op biopten, deze huidreacties verband houden met de immunomodulerende effecten van daclizumab, met name op NK-cellen. In de IFN/placebo-groep meldde 8% huiduitslag tegenover 18% in de IFN/lage dosis DAC-SQ1- en 8% in de IFN/hoge dosis DAC-SQ1-groepen (13,3% van alle DAC-SQ1-patiënten). Zoals hierboven vermeld, werd opgemerkt dat 4 patiënten die DAC-SQ1 kregen, de behandeling staakten vanwege huiduitslag, naast hoofdpijn, pyrexie en verhoogde leverenzymen.

Uit de SELECT-studie bleek dat meer patiënten huidincidenten hadden in de daclizumab-groepen dan in de placebogroep. Ernstige cutane voorvallen traden op bij 2 patiënten in de DAC-β 150 mg groep en 3 in de 300 mg groep versus geen enkele in de placebogroep. Deze ernstige cutane voorvallen bestonden uit erythema nodosum, atopische dermatitis, exfoliatieve dermatitis, huiduitslag en allergische dermatitis. Eén patiënt die een ernstige huiduitslag ontwikkelde op DAC-β overleed als gevolg van trombotische complicaties van een psoasabces resulterend in acute ischemische colitis. In de SELECTED-studie ontwikkelden 6 patiënten (1%) ernstige cutane voorvallen: geneesmiddeleneruptie en eczeem in de DAC-β 150 mg behandelingsinititatiegroep, pityriasis rubra piliaris in de 150 mg washout/herinititatiegroep, en exfoliatieve dermatitis, urticaria, en geneesmiddeleneruptie met eczeem in de DAC-β 300 mg continue behandelingsgroep. In de SELECTED-studie meldde 2% van de patiënten die DAC-β innamen (n = 8) ernstige cutane voorvallen, waaronder urticaria (n = 2), allergische dermatitis, erythrodermische psoriasis, Stevens-Johnson-syndroom (maar dermatologisch consult bevestigde deze diagnose niet), en toxische huideruptie. Achtentwintig procent van de patiënten meldde cutane voorvallen, waarvan de meeste als mild werden beschouwd. Cutane bijwerkingen leidden tot stopzetting van de DAC-β-behandeling bij 3% van de patiënten.

In de DECIDE-studie werden bij 37% van de patiënten die DAC-β kregen cutane voorvallen gerapporteerd, vergeleken met 19% van de patiënten die IFN-β1a kregen. Cutane voorvallen leidden tot stopzetting van de behandeling bij 5% van de patiënten die DAC-β kregen en 1% van de patiënten die IFN-β1a kregen. De meest voorkomende van deze voorvallen waren huiduitslag (7%) en eczeem (4%) (tabel 4). Ernstige cutane voorvallen traden op bij 2% van de DAC-β groep versus < 1% van de IFN-β1a groep, en omvatten dermatitis en angio-oedeem.

Krueger et al. publiceerden een aanvullend werk waarin de cutane bijwerkingen werden onderzocht die werden waargenomen in de DECIDE studie, evenals hun daaropvolgende behandeling. Er werd vastgesteld dat cutane bijwerkingen verantwoordelijk waren voor 30% (43/142) en 6% (7/112) van de stopzettingen van de behandeling in respectievelijk de DAC-β en IFN-β1a groepen. De meeste patiënten met cutane voorvallen konden echter de behandeling voortzetten (81% van de DAC-β-patiënten en 90% van de IFN-β1a-patiënten). Bovendien hadden de meeste patiënten met milde of matige cutane bijwerkingen geen behandeling met corticosteroïden nodig of werden alleen behandeld met topische corticosteroïden. De meeste patiënten met ernstige cutane bijwerkingen (17/21 van de DAC-β- en 1/3 van de IFN-β1a-patiënten) kregen echter systemische corticosteroïden.

ernstige infecties

In de CHOICE-studie waren infecties de meest voorkomende graad 3 bijwerking, die optraden bij 3% (n = 2) van de IFN/placebogroep en 7% (n = 10) in de IFN/DAC-SQ1-groepen samen. Het risico op ernstige infecties was verhoogd bij patiënten met DAC-SQ1 (5%) in vergelijking met IFN/placebo (1%). Er waren echter geen meldingen van opportunistische infecties of sterfgevallen in deze studie. Over het geheel genomen meldde de SELECT-studie dat 2% van de patiënten die DAC-β kregen (n = 9/153) ernstige infecties hadden, tegenover 0% van de patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een ernstige infectie hadden tijdens de studiebehandeling (n = 7), stopte 1 de behandeling vanwege de infectie, maar 6 konden de behandeling hervatten nadat de infectie was verdwenen. Orale herpesvirusinfecties waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen: 5% (n = 10) in de placebogroep, 5% (n = 10) in de DAC-β 150 mg groep, en 6% (n = 13) in de DAC-β 300 mg groep, maar één patiënt in elke groep ontwikkelde herpes zoster.

De DECIDE-studie rapporteerde ernstige infecties bij 4% van de patiënten die DAC-β kregen versus 2% van de patiënten die IFN-β1a kregen. Dergelijke infecties omvatten UTI, longontsteking, appendicitis, cellulitis en virale infectie. Tijdens de studie werden geen gevallen van infectieuze encefalitis of progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gerapporteerd.

Autoimmuunverschijnselen

In de CHOICE-studie werden geen specifieke auto-immuunverschijnselen vastgesteld bij patiënten die DAC-SQ1 kregen. De SELECT-studie noteerde echter potentiële immuungemedieerde ernstige bijwerkingen bij patiënten die DAC-β 300 mg innamen (elk n = 1): auto-immuun thyroiditis, ziekte van Crohn, overgevoeligheid, en lymfadenopathie . In de SELECTION-studie was er een geval van auto-immune hepatitis bij een patiënt die DAC-β kreeg, dat tot de dood leidde . Daarnaast werden in de SELECTION-studie 1 geval van de ziekte van Graves (hyperthyreoïdie) en glomerulonefritis gemeld, alsmede 2 gevallen van colitis ulcerosa in de continu behandelde 300 mg DAC-β-groep. De SELECTED-studie meldde 3 gevallen van colitis ulcerosa, 1 geval van de ziekte van Crohn en 1 geval van auto-immuun hepatitis, die zich alle voordeden bij patiënten die DAC-β 150 mg kregen. In het grootste onderzoek naar DAC-β, het DECIDE-onderzoek, werden geen specifieke gevallen van auto-immuunverschijnselen vastgesteld. De Amerikaanse voorschrijfinformatie voor DAC-β vermeldt echter een incidentie van 32% van “immuungemedieerde aandoeningen” bij patiënten die DAC-β kregen versus 12% van de patiënten die IFN-β1a kregen. Het is onduidelijk welke aandoeningen in deze schijnbaar brede categorie zijn opgenomen, aangezien deze statistiek niet wordt besproken in het DECIDE-document of verder wordt uitgewerkt in de Amerikaanse voorschrijfinformatie.

In de geïntegreerde analyse van Giovannoni et al. van bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van daclizumab, werd gemeld dat de cumulatieve incidentie van potentiële auto-immuunziekten 1,4% was, en van potentiële ernstige auto-immuunbijwerkingen 0,4% over de klinische onderzoeken. Er werd opgemerkt dat autoimmuun thyroïditis de meest voorkomende autoimmuunaandoening was, aangezien deze bij 6 patiënten in alle klinische onderzoeken voorkwam, met een cumulatieve incidentie van 0,3%. Van de 10 ernstige bijwerkingen van auto-immuunziekten waren er 3 auto-immuunhepatitis, waarvan er 1 resulteerde in leverfalen en overlijden. Andere ernstige auto-immuunziekten waren auto-immuun thyroïditis, ziekte van Graves, coeliakie, lupusachtig syndroom, myasthenia gravis, pernicieuze anemie en het syndroom van Reiter, die elk bij 1 patiënt in de klinische onderzoeken werden gemeld. Nogmaals, het is belangrijk op te merken dat deze analyse geen rekening hield met vergelijkingsgegevens.

Maligniteiten

Het risico van maligniteit is een belangrijke overweging bij gebruik van immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie, vooral op de lange termijn. In de CHOICE-studie ontwikkelden zich bij 2 patiënten die DAC-SQ1 gebruikten maligniteiten. Eén ontwikkelde borstkanker (ductaal carcinoma in situ) > 1 jaar na de laatste dosis van DAC-SQ1, en 1 patiënt had een recidief van pseudomyxoma peritonei . De SELECT-studie noteerde de ontwikkeling van 4 maligniteiten: 2 gevallen van cervixcarcinoom (1 in de placebogroep en 1 in de DAC-β 150 mg groep) en 2 gevallen van melanoom (beide in de DAC-β 300 mg groep). In de SELECTIE-studie was er 1 patiënt in de behandelingsinitiatiegroep die DAC-β 300 mg kreeg die borstkanker ontwikkelde . De SELECTED studie noteerde 1 geval van elk borstkanker, basaalcelcarcinoom, anale kanker, en pulmonale carcinoïde tumor bij patiënten die DAC-β kregen. De fase III DECIDE studie meldde 8 gevallen van maligniteit in de IFN-β1a groep (endometriumkanker, kwaadaardig melanoom, gemetastaseerd pancreascarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, cervicaal plaveiselcelcarcinoom, oraal plaveiselcelcarcinoom, testiculair seminoma, en een kwaadaardig tongneoplasma) en 7 gevallen van maligniteit in de DAC-β groep (basaalcelcarcinoom, kwaadaardig hersenneoplasma, invasief ductaal borstcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de lip, schildklierkanker, overgangscelcarcinoom, en baarmoederkanker) (tabel 4) . Hoewel deze resultaten niet wijzen op een verhoogd risico van maligniteit in verband met het gebruik van daclizumab op korte termijn, kan het risico van maligniteit in verband met langdurig gebruik niet worden uitgesloten.

Gemeenschappelijke ongewenste voorvallen

Infecties

In de CHOICE-studie ontwikkelde 16% van de patiënten in de IFN/placebogroep een infectie van de bovenste luchtwegen, tegenover 15% en 23% in respectievelijk de lage- en de hogedosis DAC-SQ1-groep. Bovendien ontwikkelde 18% van de patiënten in de IFN/placebogroep een infectie van de bovenste luchtwegen, tegenover 22% en 13% in respectievelijk de lage- en de hoge-dosis DAC-SQ1-groep. De SELECT studie noteerde een gelijkaardige incidentie van infectie van de bovenste luchtwegen (7% in placebo versus 9% en 11% in de DAC-β 150 mg en 300 mg groepen, respectievelijk) en nasofaryngitis (15% in placebo versus 14% in beide DAC-β groepen) doorheen de studiegroepen . Het voorkomen van nasofaryngitis (12,8% in de DAC-β 150 mg en 12,7% in de DAC-β 300 mg groepen) en infecties van de bovenste luchtwegen (8,6% in de DAC-β 150 mg en 6,6% in de DAC-β 300 mg groepen) bleef ook stabiel gedurende de SELECTION studie. In de DECIDE-studie ontwikkelden 13% (n = 124/922) van de patiënten die IFN-β1a kregen en 16% (n = 149/919) van de patiënten die DAC-β 150 mg kregen een infectie van de bovenste luchtwegen; 21% (n = 197/922) van de patiënten die IFN-β1a kregen en 25% (n = 226/919) die DAC-β 150 mg kregen ontwikkelden nasofaryngitis. Hoewel statistische testen voor verschillen in incidentie van deze infecties niet zijn gerapporteerd over de eerder genoemde klinische onderzoeken, lijkt het erop dat daclizumab is geassocieerd met een licht verhoogd risico van infecties van de bovenste luchtwegen en nasofaryngitis; deze waargenomen toename is echter niet onverwacht gezien het veronderstelde verhoogde risico van infectie in het algemeen geassocieerd met immunosuppressieve therapie (tabel 4).

Wat betreft UTI’s, werd in de CHOICE-studie gemeld dat 16% van de patiënten in de IFN/placebogroep UTI ontwikkelde versus 17% en 23% in respectievelijk de laag- en hooggedoseerde DAC-SQ1-groepen. De SELECT/SELECTION studies rapporteerden niet specifiek over het optreden van UTI. In de SELECTED-studie (n = 410) werd echter bij 3 patiënten die DAC-β innamen de ontwikkeling van UTI vastgesteld (< 1%) . In de DECIDE-studie ontwikkelden 11% (n = 98/922) van de patiënten die IFN-β1a kregen en 10% (n = 96/919) van de patiënten die DAC-β kregen UTI. Over het geheel genomen lijkt er geen substantieel verhoogd risico op UTI te zijn bij patiënten die daclizumab krijgen in vergelijking met IFN-β1a.

Injectieplaatsreacties of pijn

Gastro-intestinale bijwerkingen

In termen van gastro-intestinale (GI) bijwerkingen is er bezorgdheid geweest over mogelijke inflammatoire GI-bijwerkingen geassocieerd met daclizumab. Volgens Giovannoni et al. is de cumulatieve incidentie van inflammatoire GI-bijwerkingen bij patiënten in klinische studies 1% (n = 26/2236), met een hogere incidentie bij patiënten die daclizumab 300 mg kregen (2% vs < 1% in dosis van 150 mg). Gerapporteerde ernstige bijwerkingen omvatten ulceratieve colitis (n = 6/2236), colitis (n = 2/2236), ziekte van Crohn (n = 2/2236), ischemische colitis (n = 1/2236), microscopische colitis (n = 1/2236), en hemorragische enterocolitis (n = 1/2236). De gerapporteerde cumulatieve incidentie van een GI-bijwerking was echter 25%, met een ernstige GI-bijwerking van 2%. Bovendien werd misselijkheid en braken gemeld bij 3% van de klinische onderzoekspopulatie die daclizumab kreeg. Diarree is gemeld bij 7%, en constipatie bij 3% .

In de SELECTED-studie hebben 6 patiënten (1%) ernstige inflammatoire gastro-intestinale voorvallen gemeld terwijl ze DAC-β kregen, waaronder ulceratieve colitis, colitis, de ziekte van Crohn, en hemorragische enterocolitis. Deze patiënten staakten de behandeling en werden dienovereenkomstig behandeld, waarbij de meerderheid stabiliseerde zonder opflakkeringen na stopzetting van de studiebehandeling en/of passende colitis-standaard of care.

Andere laboratoriumafwijkingen

Behalve verhoogde leverenzymen werden geen significante laboratoriumafwijkingen geassocieerd met daclizumab gerapporteerd in de CHOICE-, SELECT- of DECIDE-onderzoeken. Er werden enkele gevallen van lymfopenie (< 0,8 × 109 cellen/l) en leukopenie (< 3,0 × 109 cellen/l) gemeld in de klinische onderzoeken, maar de totale incidentie blijft laag (7% en 4%, respectievelijk) .

Samenvatting van ongewenste voorvallen

Over het geheel genomen hadden patiënten die DAC-SQ1 (CHOICE) of DAC-β (SELECT en DECIDE) kregen een vergelijkbaar risico op een ongewenst voorval als de placebo- of actieve vergelijkingsgroepen in elke klinische studie. Er bleek echter een licht verhoogd risico (1-10%) van ernstige bijwerkingen te zijn bij patiënten die daclizumab kregen in vergelijking met de vergelijkingsgroepen (placebo of IFN). Bijwerkingen worden voor elke klinische studie samengevat in tabel 4.

Cutane voorvallen zijn een punt van zorg bij het gebruik van daclizumab, en er werd gemeld dat in alle klinische studies de incidentie van cutane bijwerkingen 33% was bij patiënten die daclizumab kregen. Bovendien meldde 1 studie van 31 patiënten die waren ingeschreven in een fase I-studie van daclizumab (zowel intraveneuze als subcutane formuleringen) dat deze incidentie 77% bedroeg, waarbij de meerderheid van de gevallen betrekking had op eczeem. Ernstige cutane voorvallen traden op bij < 1% tot 2% van de patiënten die daclizumab kregen, versus 0% bij placebo of < 1% bij IFN-β1a in alle klinische onderzoeken; de geïntegreerde analyse van Giovannoni et al. rapporteerde deze incidentie als 2% in alle klinische onderzoeken (tabel 4) . In de DECIDE-studie kwamen cutane bijwerkingen vaker voor met DAC-β, maar de meeste waren mild of matig, vereisten geen systemische behandeling met corticosteroïden en maakten geen stopzetting van daclizumab noodzakelijk. De aard van deze bijwerkingen is eerder besproken, maar wordt in verband gebracht met de immunomodulerende effecten van daclizumab op lymfoïde cellen, waaronder NK-cellen.

Wat betreft verhogingen van leverfunctietests, was de algemene incidentie van verhogingen vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen, maar patiënten die daclizumab kregen hadden een hogere mate van AST/ALT-verhoging. Er was een lichte toename van infecties van de bovenste luchtwegen (2-4% versus comparator) bij gebruik van DAC-β in de SELECT- en DECIDE-studies. Bovendien was er een verhoogde incidentie van nasofaryngitis (4-5% versus comparator) in de CHOICE- en DECIDE-studies, maar dit verschil werd niet waargenomen in de SELECT-studie. Er lijkt geen significant verhoogd risico van maligniteit of lymfopenie te zijn met daclizumab in vergelijking met placebo of IFN-β1a. Het kortetermijnkarakter van deze studies sluit echter een risico op maligniteit bij langdurig gebruik van daclizumab niet uit.