Cobimetinib

Wat is cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. Californië, VS) is een receptgeneesmiddel dat, in combinatie met vemurafenib, wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met melanoom.

Cobimetinib kreeg in 2015 goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in de VS. In april 2017 keurde Medsafe cobimetinib goed voor de behandeling van patiënten met melanoom in Nieuw-Zeeland.

Metastatisch melanoom

Wie moet cobimetinib nemen?

Cobimetinib, in combinatie met vemurafenib, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet-resectabel of metastatisch melanoom, waarbij de kanker die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam of niet kan worden verwijderd door middel van een operatie. Een indicator voor dit melanoom is een abnormaal gen, de BRAF V600E- of V600K-mutatie genoemd, die moet worden bevestigd in tumorspecimens vóór de start van de behandeling.

Cobimetinib is niet geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met een normaal of wild-type BRAF-gen.

Hoe werkt cobimetinib?

Cobimetinib is een kleine molecuulremmer die het MEK-enzym blokkeert, een onderdeel van de kinasecascade in de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-route. Componenten van de MAPK-trajecten zijn vaak gemuteerd bij patiënten met kwaadaardig melanoom, met name de RAF-isovorm BRAF. Mutaties van BRAF veroorzaken een constitutieve activering van deze signaalwegen, hetgeen tot kanker kan leiden.

Cobimetinib en vemurafenib zijn gericht tegen twee verschillende kinasen in de MAPK-route. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat de combinatie van cobimetinib met vemurafenib leidt tot verbetering van de overleving bij patiënten met melanoom die de BRAF V600-mutatie bezitten.

Hoe wordt cobimetinib toegediend?

Aanbevolen dosis

Cobimetinib is beschikbaar in tabletten van 20 mg onder de merknaam Cotellic.

• De aanbevolen dosis is 60 mg eenmaal daags gedurende de eerste 21 dagen van elke 28-daagse cyclus, voortgezet totdat progressie van de ziekte optreedt of onverdraaglijke toxiciteit optreedt.
• Cobimetinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
• Als een dosis wordt gemist of als braken optreedt bij het innemen van de dosis, hervat u de dosering met de volgende geplande dosis.

Vemurafenib (ZELBORAF™) moet elke 12 uur worden ingenomen voor elke dag in de cyclus van 28 dagen (geen rustperiode). Als een dosis vemurafenib wordt gemist, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen als u eraan denkt. De gemiste dosis niet inhalen als de gemiste dosis binnen 4 uur van de volgende geplande dosis is.

Gebruik van cobimetinib bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangere vrouw

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor het gebruik van cobimetinib bij zwangere vrouwen om te informeren over een geneesmiddelgeassocieerd risico op ernstige geboorteafwijkingen en miskraam. Op basis van bevindingen uit voortplantingsstudies bij dieren en het werkingsmechanisme van cobimetinib, kan cobimetinib schade toebrengen aan de foetus. Zwangere vrouwen moeten worden geadviseerd over het mogelijke risico voor de foetus.

Lacterende vrouwen

Er is geen informatie over de aanwezigheid van cobimetinib in de moedermelk of de effecten op een zuigeling die borstvoeding krijgt. Bij het voorschrijven van cobimetinib aan de moeder dient de risico-batenverhouding te worden overwogen. Vrouwen die borstvoeding geven, moet worden geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met cobimetinib en gedurende 2 weken na de laatste dosis.

Kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van cobimetinib zijn niet beoordeeld bij kinderen.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Vrouwelijke patiënten met voortplantingspotentieel moet worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met cobimetinib en gedurende 2 weken na de laatste dosis. Op basis van bevindingen bij dieren kan cobimetinib de vruchtbaarheid verminderen bij vrouwen en mannen met reproductieve potentie.

oudere mensen

Clinische studies met cobimetinib omvatten niet voldoende personen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen.

Individuen met lever- of nierfunctiestoornis

Dosisaanpassing van cobimetinib is niet vereist bij patiënten met een lichte (Child-Pugh score A), matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis. Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Dosisaanpassing wordt niet aanbevolen voor lichte tot matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring 30-89 ml/minuut) op basis van de resultaten van de farmacokinetische analyse van de populatie. Er is geen aanbevolen dosis vastgesteld voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van cobimetinib?

Gemeenschappelijke bijwerkingen zijn onder andere:

• Diarree
• Rash
• Photogevoeligheid
• Nausea
• Stomatitis
• Koorts
• Alopecia
• Trombocytopenie.

Ongewone, maar mogelijk ernstige bijwerkingen zijn onder andere:

• Severe diarree leidend tot uitdroging en nierfalen
• Rhabdomyolyse
• Cardiale toxiciteit
• Retinale loslating
• Embryo-foetale toxiciteit
• Gewrichtspijn (artralgie).

Hepatotoxiciteit

Elevingen in serum aminotransferase- en alkalische fosfatasespiegels komen vaak voor tijdens vemurafenibtherapie, en komen nog vaker voor wanneer het wordt gecombineerd met cobimetinib.

Er zijn gevallen van klinisch duidelijke leverschade met geelzucht gemeld tijdens de klinische proeven met cobimetinib- en vemurafenibtherapie, maar de klinische kenmerken, het beloop en de uitkomsten van deze episoden zijn niet in detail beschreven.

De MAPK-wegremmers als klasse worden vaak geassocieerd met voorbijgaande serum-enzymstijgingen en, in zeldzamere gevallen, met gevallen van klinisch duidelijke leverschade, maar de klinische kenmerken zijn niet beschreven en de associatie met cobimetinib is niet duidelijk gedefinieerd.

De kans op klinisch significante leverschade en leverinsufficiëntie geassocieerd met proteïnekinaseremmers is verhoogd bij patiënten met reeds bestaande cirrose of leverfunctiestoornissen als gevolg van levertumorlast. In het productetiket voor cobimetinib wordt aanbevolen om routinematige leverfunctietests tijdens de behandeling te controleren.

Serumaminotransferasestijgingen boven vijfmaal de bovengrens van normaal (indien bevestigd) moeten leiden tot tijdelijke stopzetting, die permanent moet worden als deze laboratoriumwaarden niet significant verbeteren of binnen enkele weken verdwijnen.

Er lijkt geen kruisreactiviteit te bestaan met andere tyrosinekinaseremmers. In sommige situaties kan overschakeling op een andere eiwitkinaseremmer aangewezen zijn.

Risico op nieuwe kankers

Cobimetinib in combinatie met vemurafenib kan nieuwe huidkankers veroorzaken. Deze kunnen omvatten:

• Cutaan plaveiselcelcarcinoom
• Keratoacanthoom
• Basaalcelcarcinoom.

Hartproblemen

Cardiomyopathie, gedefinieerd als symptomatische en asymptomatische afname van de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF), kan optreden met cobimetinib.

De veiligheid van cobimetinib is niet vastgesteld bij patiënten met een LVEF op baseline die ofwel onder de institutionele ondergrens van normaal of onder 50% ligt.

De LVEF moet worden geëvalueerd voorafgaand aan de start van cobimetinib, 1 maand na de start, en daarna elke 3 maanden tot stopzetting van het geneesmiddel. Gebeurtenissen van linkerventrikeldisfunctie moeten worden aangepakt door onderbreking, vermindering of stopzetting van de behandeling.

Gedragsinteracties

Cobimetinib wordt in de lever gemetaboliseerd via het cytochroom P450-systeem, voornamelijk CYP3A, en is gevoelig voor geneesmiddel-geneesmiddelinteracties met sterke remmers of induceerders van dit microsomale enzym.

Gelijktijdige toediening van cobimetinib met itraconazol (een sterke CYP3A4-remmer) verhoogde de systemische blootstelling aan cobimetinib met het 6,7-voudige.

Gelijktijdig gebruik van cobimetinib en sterke of matige CYP3A-remmers moet worden vermeden. Als gelijktijdig kortdurend gebruik (14 dagen of minder) van matige CYP3A-remmers, waaronder bepaalde antibiotica (bijv. erytromycine, ciprofloxacine) onvermijdelijk is, moet de dosis cobimetinib worden verlaagd van 60 naar 20 mg.

Een alternatief voor een sterke of matige CYP3A-remmer moet worden gebruikt bij patiënten die een verlaagde dosis cobimetinib gebruiken (40 of 20 mg per dag). Na staken van een matige CYP3A-remmer moet cobimetinib worden hervat in de vorige dosis.

Gelijktijdige toediening van cobimetinib met een sterke CYP3A-inducer kan de systemische blootstelling aan cobimetinib met meer dan 80% verlagen en de werkzaamheid ervan verminderen. Gelijktijdig gebruik van cobimetinib en sterke of matige CYP3A-inductoren, met inbegrip van maar niet beperkt tot carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, moet worden vermeden.

Contra-indicaties

Cobimetinib moet worden ingehouden in de volgende omstandigheden:

• Een voorgeschiedenis van geestelijke gezondheidsproblemen, waaronder suïcidale gedachten, depressie, angst, of stemmingsproblemen
• Courante infectie die niet weggaat of steeds terugkomt
• Tuberculose (TB) of nauw contact met iemand met TB
• Recentelijk een vaccin ontvangen of gepland om te ontvangen
• Plan om zwanger te worden
• Borstvoeding geven of van plan zijn om borstvoeding te geven.