Clofazimine bij de behandeling van snelgroeiende niet-tuberculeuze mycobacteriële infecties

ABSTRACT: De behandeling van infecties veroorzaakt door niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM) kan moeilijk zijn voor patiënten en een uitdaging voor clinici, vanwege de verschillen in het vermogen van klinische laboratoria om de veroorzakende organismen te identificeren; induceerbare antibioticaresistentie bij veel mycobacteriële isolaten; lange kuren van soms toxische antimicrobiële middelen; en de mogelijkheid van onvolledige uitroeiing van de bacterie met terugval van de ziekte. De apotheker kan een cruciale rol spelen bij het assisteren bij de antibioticakeuze en het bewaken van de effectiviteit van de behandeling van patiënten met NTM-infecties, met name wanneer de behandelingsmogelijkheden beperkt zijn tot moeilijk verkrijgbare middelen zoals clofazimine.

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

Infecties door niet-besmettelijke mycobacteriën (NTM) zijn relatief zeldzaam en worden historisch geassocieerd met patiënten met een verworven, geërfde of farmacologisch geïnduceerde immunocompromisatietoestand; met hematologische kankers (zoals leukemie); of met chronische longaandoeningen.1 Recentelijk is de incidentie van infecties door NTM toegenomen, met een waargenomen toename van pulmonale en huidinfecties bij zowel immuungecompromitteerde als niet-immuungecompromitteerde personen; deze worden nu beschouwd als een opkomende bedreiging voor de volksgezondheid.2-6

Deze infecties duren vaak lang, met vaak langdurige gevolgen voor de patiënten, vooral bij degenen met gecompliceerde of diepgewortelde huidstructuurinfecties die vaak chirurgisch ingrijpen vereisen om te worden opgelost.2,3

De selectie van een antimicrobiële behandeling kan zeer specifiek zijn op basis van de mycobacteriesoort en kan worden bemoeilijkt door de beperkingen van klinische laboratoria bij het identificeren van een teruggevonden organisme voorbij het genus- of groepsniveau. Bovendien worden veel van de meest effectieve medicijnen voor de behandeling van ernstige NTM-infecties, zoals aminoglycosiden, geassocieerd met onaanvaardbare of onverdraaglijke bijwerkingen die hun nut in de vaak langdurige behandelingskuren kunnen beperken.2,3,7 Een apotheker die betrokken is bij de behandeling van de patiënt met ernstige NTM-infecties moet op de hoogte zijn van mogelijke niet-standaard alternatieven voor primaire behandelingsschema’s.

Niet-uberculeuze Mycobacteriën

NTM zijn alomtegenwoordige, zuurvaste bacteriën die wereldwijd worden aangetroffen in grond en water. Er zijn momenteel meer dan 120 geïdentificeerde soorten NTM, waarvan meer dan de helft als ziekteverwekkend is erkend.3,7,8 Van deze NTM behoren de snelgroeiende mycobacteriën (RGM) tot de meest voorkomende die betrokken zijn bij pulmonale en cutane infecties.2 Mycobacterium chelonae, de Mycobacterium abscessus-groep en Mycobacterium fortuitum worden over het algemeen als de belangrijkste beschouwd, waarbij M abscessus verantwoordelijk is voor ongeveer 80% van de longziekten als gevolg van RGM en M chelonae en M fortuitum verantwoordelijk zijn voor het merendeel van de RGM-gerelateerde extra-pulmonaire infecties.2,7,9 M chelonae is geïdentificeerd als een oorzaak van cutane en diepe weefselinfecties bij immunocompetente en immuungecompromitteerde patiënten in verband met besmette waterbronnen, trauma’s en chirurgie.3 Een recente uitbraak van NTM-infecties in meerdere staten werd vastgesteld waarbij toediening van onjuist opgeslagen vaccins leidde tot meer dan 100 injectieplaatsinfecties.10

Identificatie van NTM tot op het niveau van soortbepaling kan een uitdaging vormen voor veel klinische laboratoria. M chelonae en M abscessus zijn van oudsher geïdentificeerd als de M chelonae abscessus groep zonder verdere differentiatie.11 Naarmate het inzicht in de pathologie van deze organismen toeneemt, is een grotere specificiteit bij de identificatie van organismen nodig om patiënten een effectieve behandeling te kunnen bieden, maar de beschikbaarheid van technologie om dit niveau van soortbepaling te bieden blijft inconsistent. De behoefte aan meer gedetailleerde identificatie wordt duidelijk wanneer men bedenkt dat, in tegenstelling tot M chelonae, sommige subspecies van M abscessus een induceerbaar erytromycine ribosoom methyleringsgen (erm) bevatten dat macrolide antibiotica, die beschouwd worden als eerstelijns behandeling voor NTM infecties, ineffectief kan maken.8,12

Antibioticare Regimes

Regimes voor de behandeling van snel groeiende NTM-infecties moeten worden afgestemd op de mycobacteriesoort en waar mogelijk worden aangepast aan het gevoeligheidspatroon van het individuele isolaat. Bij milde infecties, vooral die van cutane aard, kan orale therapie een redelijke optie zijn. Monotherapie moet in het algemeen worden vermeden vanwege de grote kans op resistentieontwikkeling, vooral wanneer de individuele speciatie- en gevoeligheidsrapporten niet beschikbaar zijn.2,8 Macroliden zoals claritromycine worden beschouwd als de belangrijkste therapeutische opties, maar als M abscessus subspecies abscessus of M abscessus bolletii worden geïdentificeerd, of als M abscessus niet kan worden uitgesloten als het infecterende organisme, moet een herhalingskweek met gevoeligheid worden verkregen ten minste 2 weken na het starten van een macrolide om te beoordelen op induceerbare macrolidenresistentie.2,8,13 Andere orale geneesmiddelen die werkzaam kunnen zijn tegen RGM zijn fluorochinolonen zoals moxifloxacine, sulfonamiden, linezolid, doxycycline, en clofazimine. Ten minste twee middelen gedurende ten minste 4 maanden moeten worden overwogen voor ongecompliceerde infecties.2,8,14

Bij complexe of ernstige ziekte of een infectieus proces dat niet oplost met orale middelen, worden parenterale antibiotica aanbevolen. Doeltreffende middelen zijn aminoglycosiden zoals amikacine (of tobramycine bij M chelonae-infecties), imipenem, cefoxitine, linezolid en tigecycline. Een parenteraal multidrugsregime gedurende ten minste 6 maanden is vaak vereist voor ernstige ziekte. Voor infecties veroorzaakt door isolaten met complexe resistentiepatronen of voor patiënten die bepaalde antibiotica niet kunnen verdragen wegens bijwerkingen of overgevoeligheid, kunnen combinaties van orale en parenterale keuzes nodig zijn. Voor elke patiënt met een complexe NMT-infectie moet waar mogelijk een consultatie van een infectioloog worden overwogen.2,15-17

Clofazimine Farmacologie

Clofazimine wordt beschreven als een fenazinekleurstof die een zwakke bactericide activiteit heeft tegen verschillende mycobacteriële soorten. Sinds 1982 wordt het door de Wereldgezondheidsorganisatie beschouwd als eerstelijnsmiddel bij de behandeling van de ziekte van Hansen (lepra), waarvan Mycobacterium leprae de verwekker is, en meer recentelijk, als tweedelijnsmiddel van groep B voor de behandeling van multiresistente tuberculose.4,18,19 Bovendien vertoont het een goede activiteit tegen verschillende NTM zoals M chelonae, M abscessus groep, en M fortuitum.4,20,21

Het werkingsmechanisme van clofazimine is niet goed begrepen, maar de antibacteriële activiteit van het geneesmiddel kan gedeeltelijk worden gemedieerd door zijn vermogen om mycobacterieel DNA te binden.8,22 Als alternatief is gesteld dat clofazimine kan interageren met het bacteriële celmembraan om de cellulaire integriteit en functie te verstoren.4,23,24

Absorptie van clofazimine na orale inname is zeer variabel, met schattingen variërend van 45% tot bijna 70%. Inname van clofazimine met voedsel kan de absorptie verhogen en de verdraagbaarheid verbeteren.4,8,18,25

Clofazimine wordt beschouwd als zeer lipofiel en hoopt zich gemakkelijk op in macrofagen en vetweefsel, wat bijdraagt aan de opmerkelijk lange halfwaardetijd van het geneesmiddel, die wordt geschat op 10 tot 70 dagen. Het wordt op grote schaal verspreid over de bijnieren, het beenmerg, het hart, de nieren, de lever, de longen en de pancreas, en het concentreert zich goed in huidlaesies. De tijd tot steady state is gesteld op 70 dagen, maar dit is vooral theoretisch, met weinig wetenschappelijk bewijs ter ondersteuning.4,8,23,25

Metabolisatie van clofazimine is minimaal en vindt voornamelijk plaats door glucuronidatie in de lever; de belangrijkste uitscheidingsroute is via de galwegen. Daarnaast wordt een kleine hoeveelheid clofazimine uitgescheiden in urine, sputum, zweet en moedermelk.8,25,26

Er zijn verschillende opmerkelijke bijwerkingen geassocieerd met clofazimine, waarvan de meest prominente verkleuring van huid, haar, bindvlies en lichaamsvloeistoffen zoals tranen, sputum, zweet, urine en feces kan zijn. Deze verkleuring komt voor bij 75% tot 100% van de patiënten die clofazimine krijgen en wordt beschreven als roodachtig tot bruinzwart of oranjerood, wat vaker voorkomt bij patiënten met een lichte huid of bij blootstelling aan zonlicht. Hoewel het op zijn minst gedeeltelijk omkeerbaar wordt geacht, kan het maanden tot jaren na het staken van de therapie duren voordat het verdwijnt; er zijn enkele meldingen van permanente verkleuringen.8,18,23,26 Verontrustend is dat deze huidverkleuring in verband is gebracht met nadelige psychologische effecten, waaronder ernstige depressie en zelfmoord; de fabrikant beveelt controle aan op depressie of zelfmoordgedachten terwijl patiënten worden behandeld.18,26

De bijsluiter bevat een waarschuwing met betrekking tot QT-verlenging en torsades de pointes. Net als bij andere geneesmiddelen waarop deze waarschuwing van toepassing is, neemt de kans op QT-verlenging toe bij gebruik van meerdere QT-verlengende geneesmiddelen en moet een ECG regelmatig worden gecontroleerd, waarbij de behandeling moet worden gestaakt als het QTc-interval 500 ms of meer bedraagt.26

Andere bijwerkingen zijn gastro-intestinaal (GI) ongemak-abdominale en epigastrische pijn, misselijkheid, braken, en diarree. Minder vaak zijn darmobstructie, GI-bloedingen en leversymptomen voorgekomen. Sommige patiënten hebben irritatie van de ogen, fototoxiciteit en, zelden, neurologische symptomen gemeld, waaronder duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn en neuralgieën.26

Het verkrijgen van Clofazimine

Clofazimine is alleen door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van lepra en is niet in de handel verkrijgbaar in de Verenigde Staten. De procedure voor het verkrijgen van het geneesmiddel kan verwarrend zijn, vooral omdat de procedure onlangs is gewijzigd. Aanbieders die toegang willen krijgen tot clofazimine voor patiënten moeten meestal via een van de twee kanalen gaan. Voor patiënten met lepra beheert het National Hansen’s Disease Program (NHDP) in Baton Rouge, Louisiana, de aanvraag voor een nieuw geneesmiddel voor onderzoek. Een arts moet zich als onderzoeker bij het NHDP laten registreren, en na goedkeuring voor gebruik wordt het geneesmiddel door het NHDP aan de voorschrijver verstrekt.27 Voor alle off-labeltoepassingen moeten artsen een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel voor onderzoek bij één patiënt rechtstreeks bij de FDA indienen (TABEL 1).28

Na goedkeuring door de FDA moet aanvullende informatie over de behandeling worden verstrekt aan het Managed Access Program (MAP) van Novartis Pharmaceuticals (TABEL 2), dat na goedkeuring het geneesmiddel rechtstreeks aan de voorschrijvende arts zal verstrekken. Het is raadzaam om vroeg in het proces contact op te nemen met de FDA en Novartis Pharmaceuticals Corporation om de specifieke vereisten en formulieren te bevestigen die moeten worden ingevuld voordat toestemming voor gebruik kan worden verkregen en om te informeren naar eventuele nieuwe wijzigingen in het proces (TABEL 3). Het Novartis MAP-indieningsproces is in december 2019 overgegaan op het gebruik van het Grants, External Studies, and Managed Access System-portaal. De geplande dagelijkse dosering, de verwachte duur van de therapie en een plan voor patiëntmonitoring voor zowel het oplossen van de infectie als voor bijwerkingen moeten worden overwogen voordat materiaal wordt ingediend.29

Uitreiking van clofazimine moet worden voorzien van counseling waarin de bijwerkingen worden benadrukt, evenals contactinformatie voor vragen of zorgen tijdens de behandeling. Tijdens de behandeling moet de patiënt regelmatig worden beoordeeld op lichamelijke en psychische veranderingen.

Conclusie

Infecties door snelgroeiende niet-besmettelijke mycobacteriële organismen komen steeds vaker voor. De diagnose en behandeling van deze infecties kunnen een uitdaging vormen vanwege de moeilijkheid om specifieke pathogenen te identificeren en een effectieve antimicrobiële therapie te selecteren in het licht van variabele resistentiepatronen. Patiënten moeten soms langdurig worden behandeld en ondervinden slechte resultaten met langdurige of permanente gevolgen van het infectieproces en bijwerkingen van antimicrobiële middelen en mogelijk chirurgische ingrepen. De apotheker is bij uitstek geschikt om patiënten te adviseren over de identificatie en behandeling van medicatiegerelateerde bijwerkingen en om te controleren op medicatie-interacties die de werkzaamheid van de antibioticatherapie kunnen verminderen of kunnen leiden tot medicatie-gepotentieerde schade. Bovendien kan de apotheker een hulpmiddel zijn bij de selectie en aanschaf van moeilijk te beheren antimicrobiële stoffen zoals clofazimine.

1. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Prevalence of nontuberculous mycobacterial lung disease in U.S. Medicare beneficiaries. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
2. Philips RC, Hoyer PE, White SM, et al. Cutane nontuberculous mycobacteria infections: a retrospective case series of 78 patients from the Texas Gulf Coast region. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):730-739.
3. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Nontuberculeuze mycobacteriën: huid- en weke delen infecties. Dermatol Clin. 2015;33(3):563-577.
4. McGuffin SA, Pottinger PS, Harnisch JP. Clofazimine bij niet-uberculeuze mycobacteriële infecties: een groeiende niche. Open Forum Infect Dis. 2017;4(3):ofx147.
5. Obregon-Henao A, Arnett KA, Henao-Tamayo M, et al. Gevoeligheid van Mycobacterium abscessus voor antimycobacteriële geneesmiddelen in preklinische modellen. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6904-6912.
6. Brown-Elliot BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Antimicrobiële gevoeligheidstesten, mechanismen van geneesmiddelenresistentie, en therapie van infecties met niet-uberculeuze mycobacteriën. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582.
7. Shen Y, Wang X, Jin J, et al. In vitro gevoeligheid van Mycobacterium abscessus en Mycobacterium fortuitum isolaten voor 30 antibiotica. Biomed Res Int. 2018;2018:4902941.
8. Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7e ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier.
9. Kasperbauer SH, De Groote MA. De behandeling van snel groeiende mycobacteriële infecties. Clin Chest Med. 2015;36(1):67-78.
10. Blau E. A series of unfortunate events-how one company’s mishandling of vaccine led to a Mycobacterium fortuitum outbreak in three U.S. States. 2019; CDC Epidemic Intelligence Service. www.cdc.gov/eis/conference/dpk/Mishandling_of_Vaccine_Led_to_Outbreak.html. Accessed April 8, 2020.
11. Simmon KE, Brown-Elliott BA, Ridge PG, et al. Mycobacterium chelonae-abscessus complex geassocieerd met sinopulmonale ziekte, noordoostelijke VS. Emerg Infect Dis. 2011;17(9):1692-1700.
12. Brown-Elliott BA, Vasireddy S, Vasireddy R, et al. Nut van sequenering van het erm(41)-gen in isolaten van Mycobacterium abscessus subsp. abscessus met lage en intermediaire claritromycine-MIC’s. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1211-1215.
13. Esteban J, Garcıa-Pedrazuela M, Munoz-Egea MC, Alcaide F. Current treatment of nontuberculous mycobacteriosis: an update. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(7):967-986.
14. Halpern J, Biswas A, Cadwgan A, Tan BB. Disseminated cutaneous Mycobacterium chelonae infection in an immunocompetent host. Clin Exp Dermatol. 2010;35(3):269-271.
15. Wallace RJ Jr, Brown BA, Onyi GO. Skin, soft tissue, and bone infections due to Mycobacterium chelonae: importance of prior corticosteroid therapy, frequency of disseminated infections, and resistance to oral antimicrobials other than clarithromycin. J Infect Dis. 1992;166(2):405-412.
16. Stone MS, Wallace RJ Jr, Swenson JM, et al. Agar disk elution method for susceptibility testing of Mycobacterium marinum and Mycobacterium fortuitum complex to sulfonamides and antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4):486-493.
17. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C. Antimicrobial susceptibility of five subgroups of Mycobacterium fortuitum and Mycobacterium chelonae. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(6):807-811.
18. Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Hansen’s disease (lepra): current and future pharmacotherapy and treatment of disease-related immunologic reactions. Farmacotherapie. 2012;32(1):27-37.
19. Geconsolideerde richtlijnen van de WHO voor de behandeling van resistente tuberculose. Genève: Zwitserland. Wereldgezondheidsorganisatie; 2019. www.who.int/tb/publications/2019/ consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. Accessed April 22, 2020.
20. Shen GH, Wu BD, Hu ST, et al. Hoge werkzaamheid van clofazimine en het synergetische effect met amikacine tegen snelgroeiende mycobacteriën. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-404.
21. Singh S, Bouzinbi N, Chaturvedi V, et al. In vitro evaluatie van een nieuwe geneesmiddelencombinatie tegen klinische isolaten die behoren tot het Mycobacterium abscessus complex. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1124-1127.
22. Levy L, Shepard CC, Fasal P. Clofazimine therapie van lepromateuze lepra veroorzaakt door dapson-resistente Mycobacterium leprae. Am J Trop Med Hyg. 1972;21(3):315-321.
23. Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, et al. Clofazimine: huidige status en toekomstperspectieven. J Antimicrob Chemother. 2012;67(2):290-298.
24. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Mechanismen van actie en therapeutische werkzaamheid van de lipofiele antimycobacteriële middelen clofazimine en bedaquiline. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338-353.
25. Houdbaarheid MR. Klinische farmacokinetiek van clofazimine: een review. Clin Pharmacokinetics. 1989;16(2):74-85.
26. Lamprene (clofazimine) voorschrijfinformatie. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2016.
27. Health Resources and Services Administration. National Hansen’s Disease (Lepra) Program. www.hrsa.gov/hansens-disease/index.html. Accessed April 9, 2020.
28. FDA. Voor artsen: hoe een aanvraag in te dienen voor single-patient expanded access (“compassionate use”). www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/physicians-how-request-single-patient-expanded-access-compassionate-use. Geraadpleegd op 9 april 2020.
29. Novartis. Beheerde toegangsprogramma’s. www.novartis.com/our-focus/healthcare-professionals/managed-access-programs. Accessed April 9, 2020.

De inhoud van dit artikel is alleen voor informatieve doeleinden. De inhoud is niet bedoeld als vervanging van professioneel advies. Het vertrouwen op enige informatie die in dit artikel wordt verstrekt, is uitsluitend op eigen risico.