Clinische evaluatie van dimethylfumaraat voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose: werkzaamheid, veiligheid, patiëntervaring en adherentie

Inleiding

Multiple sclerose (MS) is een chronische inflammatoire demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel die wordt gekenmerkt door ontregeling van zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen.1 Hoewel de pathogenese onduidelijk is, spelen samenspel van genetische, leefstijl- en omgevingsfactoren een belangrijke rol.2 De incidentie van MS is de laatste decennia toegenomen en de aandoening treft meestal jongvolwassenen, met een hogere incidentie bij vrouwen.3 Relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) is het meest voorkomende initiële subtype, dat wordt gekenmerkt door duidelijke schubs afgewisseld met een periode van ofwel volledig herstel of onvolledig herstel.4 Er zijn momenteel zeventien ziektemodificerende therapieën (DMT’s) op de markt voor de behandeling van relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS).5-7 Hieronder vallen orale, zelfinjecteerbare en infusibele geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen en graden van werkzaamheid.8 Vanwege angst voor naalden, problemen met zelfinjectie, reacties op de injectieplaats en een reeks infusie-geassocieerde reacties zoals hoofdpijn, huiduitslag, pyrexie, misselijkheid en blozen, lijken orale vormen van therapie aantrekkelijker voor de patiënten.8-10 Eerdere studies hebben ook een grotere therapietrouw en persistentie aan orale DMT’s aangetoond in vergelijking met injecteerbare DMT’s.11,12

Dimethylfumaraat (DMF) werd in maart 2013 door de Amerikaanse Food and Drug Administration en het Europees Geneesmiddelenbureau goedgekeurd voor relapsing vormen van MS. Hoewel recent goedgekeurd voor relapsing vormen van MS, dateert het gebruik van DMF voor psoriasis uit de jaren 1990 en zijn er in de literatuur veel gunstige effectiviteits- en veiligheidsgegevens gepubliceerd.13 DMF is een van de eerstelijnsmiddelen voor de behandeling van nieuw ontstane RRMS met intermediaire ziekteactiviteit.14 DMF is een van de eerstelijns middelen voor de behandeling van nieuw ontstane RRMS met intermediaire ziekteactiviteit.14 Vanwege de gemakkelijke toediening, de gunstige werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel was DMF een van de meest voorgeschreven orale medicatie na goedkeuring.3 Echter, met meer dan 5 jaar van real-world gebruik, is het van cruciaal belang om de ervaringen van patiënten en de acceptatie van de behandeling te evalueren.

Werkingsmechanisme

Het exacte werkingsmechanisme van DMF is nog niet volledig opgehelderd. De meeste tot nu toe uitgevoerde studies stellen dat de therapeutische voordelen van DMF voornamelijk via immunomodulerende en antioxidatieve mechanismen verlopen.

Antioxidatieve werking

Door zijn vermogen om eiwitten covalent te wijzigen, wordt een snelle afname van de belangrijkste intracellulaire antioxidant glutathion (GSH) waargenomen na blootstelling aan fumaarzuuresters.15 Verlaagde GSH-niveaus leiden tot een toename van de transcriptie van de nucleaire factor erythroid 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2). Bovendien veroorzaakt monomethylfumaraat (MMF), een actieve metaboliet van DMF, modificatie van cysteïneresidu 151 van Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), dat normaal ubiquitine-gemedieerde degradatie van Nrf2 induceert. Deze modificatie voorkomt de interactie tussen de twee moleculen en stabiliseert Nrf2.16 De resulterende toename van Nrf2-eiwitten verplaatst zich naar de celkern en activeert de transcriptie van verschillende antioxidantgenen zoals glutathion-S-transferases (GST), heem oxygenase 1 (HO-1) en NAD(P)H: quinone oxidoreductase (NQO1) en de daaropvolgende toename van de productie van GSH.17 Van DMF is ook aangetoond dat het door oxidatieve stress veroorzaakte apoptose voorkomt en de overleving van neurale stamcellen/progenitorcellen en gedifferentieerde neuronen bevordert door de Nrf2 ERK1/2-MAPK-route te induceren.18 Dit wordt ondersteund door de beëindiging van Nrf2 accumulatie na toediening van de ERK1/2 remmer, PD98059.18

Immunomodulerende effecten

DMF en zijn actieve metaboliet MMF oefenen een verscheidenheid aan immunomodulerende effecten uit, voornamelijk door aantasting van NF-κB signalering. Uitputting van intracellulaire GSH-voorraden door DMF verhoogt de productie van heem oxygenase-1 (HO-1), dat zich bindt aan NF-κB en de transcriptie van IL-23p19-gen verhindert. DMF belemmert ook STAT1-fosforylering, wat leidt tot remming van IL-12p35-transcriptie. Dit zorgt ervoor dat type II dendritische cellen meer interleukine-10 (IL-10) produceren in plaats van IL-12 of IL-23. HO-1 remt ook de proliferatie van T-cellen door de expressie van MHC klasse II op antigeenpresenterende cellen te verminderen.19 Bovendien remt DMF een nucleaire kinase, MSK1 gemedieerde fosforylering van NF-κB/P65 subunit en histon-3 op serine 10 van het DNA, wat leidt tot onderdrukking van het vermogen van P65 om zich aan DNA te binden en daardoor zijn transcriptionele activiteit te belemmeren.20 DMF blijkt ook de door TNF-alfa en IL-10 geïnduceerde nucleaire accumulatie van NF-κB/P50-subeenheid21 te remmen en voorkomt afbraak van IκBα, dat zich normaal bindt aan NF-κB-eiwitten en deze in het cytoplasma vastzet.22 Uiteindelijk bleek dat onderdrukking van NF-κB signalering de genexpressie van stikstofoxide synthetase 2 (NOS2), IL-6 en IL-12 vermindert, waardoor pro-inflammatoire T-helper celdifferentiatie wordt voorkomen en ook de door stikstofoxide veroorzaakte oligodendrocyt- en neuronale schade wordt verminderd.20,22

DMF induceert apoptose van T-cellen door vermindering van de expressie van het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 en ook door upregulatie van Apo2.7, wat leidt tot DNA-fragmentatie.23 Bovendien vertoont DMF immunomodulatie door biasering naar CCR3+Th2 subsets van T-cellen. Dit leidt tot een toename van ontstekingsremmende cytokines, IL-4 en een afname van ontstekingsbevorderende cytokines, IFN-γ en IL-17.24 DMF heeft ook aangetoond dat het de regulatoire T-celpopulatie verandert door specifiek pTreg subsets te versterken, waarvan bekend is dat ze perifere tolerantie bevorderen.25

Activering van hydroxycarbonzuurreceptor 2 (HCAR2) door MMF in experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) muizen leidde tot een verschuiving in moleculaire en functionele fenotypen van geactiveerde microglia van het pro-inflammatoire naar het neuroprotectieve type. Ook leidde HCAR2-gemedieerde activering van de AMPK-Sirt1 as tot remming van NF-κB. DMF herstelde synaptische veranderingen door modulatie van glutamaat afgifte in de corticostriatale tracten van de muizen.26 Het verminderde ook demyelinisatie van het ruggenmerg en infiltratie van immuuncellen door interferentie van neutrofiele adhesie aan endotheelcellen en chemotaxis bij wild-type muizen. Dit effect werd echter niet waargenomen bij HCA2-/- muizen, wat wijst op de mogelijke rol van HCA2 in DMF-geïnduceerde neuroprotectie.27

Pharmacokinetiek

DMF wordt oraal toegediend in de vorm van darmcapsules met vertraagde afgifte om fumaarzuur-geïnduceerde maagirritatie te voorkomen.28 Het wordt bijna volledig en snel gehydrolyseerd door esterases tot een actieve metaboliet MMF in het alkalische milieu in dunne darm mucosa. Het resterende DMF wordt gehydrolyseerd in de poortader/plasma of vormt een GSH-adduct dat wordt gemetaboliseerd tot mercaptuurzuur en later wordt uitgescheiden in de urine. Alleen MMF werd in het plasma gedetecteerd, wat erop wijst dat het de biologische effecten in vivo overheerst. MMF wordt verder gemetaboliseerd tot H2O en kooldioxide via de tricarbonzuurcyclus. DMF is niet betrokken bij mogelijke interacties tussen geneesmiddelen aangezien er geen CYP metabolisme werd vastgesteld.28,29 De gemiddelde tijd die MMF nodig had om de piekconcentratie (T max) te bereiken na toediening van 240 mg DMF tweemaal daags (BID) en driemaal daags (TID) was respectievelijk 4 en 6 uur. De gemiddelde halfwaardetijd van MMF werd waargenomen op 0,81 uur (BID) en 0,85 uur (TID). Er werd geen accumulatie van MMF waargenomen bij meervoudige toediening van DMF.30 De relatief korte halfwaardetijd en het gebrek aan accumulatie benadrukken het belang van medicatietrouw. Gelijktijdige toediening van DMF met calorierijk en vetrijk voedsel blijkt de T max met een paar uur te vertragen en de piekplasmaconcentratie (C max) met 40% te verlagen; de AUC verandert echter niet. In een recente studie waarin CSF-monsters werden geanalyseerd na orale toediening van DMF, werd aangetoond dat de piekplasmaconcentratie (C max) van MMF in de CSF varieerde tussen 39 en 79 ng/mL en dat de T max 7 uur bedroeg. Interessant is dat de verhouding tussen de concentratie van MMF in CSF en plasma na 7 uur 15% was, wat erop wijst dat MMF mogelijk de bloed-hersenbarrière kan passeren en een direct neuroprotectief effect kan uitoefenen.32

Werkzaamheid

Klinische werkzaamheid

Twee fase 3-studies, namelijk CONFIRM en DEFINE, hebben de werkzaamheid van DMF aangetoond bij de behandeling van RRMS. In de DEFINE-studie was er een significante vermindering van het jaarlijkse recidiefpercentage (ARR) in de DMF-groep (53% met BID en 48% met TID) in vergelijking met placebo na 2 jaar.33 Er werd een significante vermindering vastgesteld van het aantal patiënten met een bevestigde progressie van de ziekte na 3 maanden (38% met BID en 34% met TID).33 In de CONFIRM studie was de met DMF geassocieerde vermindering van het ARR 44% (bij BID dosering) en 51% (bij TID dosering) over een periode van 2 jaar in vergelijking met placebo.34 Interessant is dat DMF een snelle (d.w.z. binnen 12 weken na aanvang van DMF) en aanhoudende vermindering van de ARR en het cumulatieve risico van terugval veroorzaakte in vergelijking met placebo.35 In de CONFIRM studie werd DMF geassocieerd met een opmerkelijke afname van de progressie van de invaliditeit in vergelijking met placebo, maar het verschil was statistisch niet significant. Een geïntegreerde analyse van zowel de DEFINE- als de CONFIRM-studie toonde echter een significante afname aan van de bevestigde progressie van de invaliditeit, gemeten aan de hand van de Expanded Disability Status Scale (EDSS), zowel na 12 weken als na 24 weken, vergeleken met placebo.36 Geïntegreerde post-hoc analyse toonde ook een significante associatie van DMF met functionele verbeteringen gemeten door Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) score in vergelijking met placebo (gemiddelde verandering in MSFC was 0,054 bij DMF vs -0,053 bij placebo).37

DMF heeft een opmerkelijke neuroradiologische werkzaamheid aangetoond. Resultaten van het MRI-cohort van de DEFINE- en CONFIRM-studie toonden een significante vermindering van het aantal nieuwe of toenemende T2 hyperintense en Gadolinium-vergrotende laesies na 6 maanden en het effect hield aan na 1 en 2 jaar.34,38 Een kleine retrospectieve studie uitgevoerd in een real-world setting toonde dienovereenkomstig een lager percentage van atrofie van de gehele hersenen aan na een periode van 1 jaar.39 Bovendien toonde de magnetization transfer ratio (MTR) in de hele hersenen, een waarschijnlijke maat voor het beoordelen van myelinedichtheid in hersenweefsel, geanalyseerd in de DEFINE-studie, een significante toename in myelinedichtheid van 0,129% met DMF BID en 0,096% met DMF TID over 2 jaar, terwijl een afname in myelinedichtheid werd waargenomen in de placebogroep (-0,386%), wat de neuroprotectieve rol van DMF onderbouwt.38

No evidence of disease activity (NEDA)-status is een nuttige hybride maat die wordt gebruikt bij het valideren van de therapeutische respons. NEDA-status wordt geacht te zijn bereikt als er geen terugvallen zijn, geen 12-weekse invaliditeits-progressie (klinische NEDA) en geen MRI-activiteit (neuro-radiologische NEDA). Geïntegreerde analyse van het MRI-cohort van de DEFINE- en CONFIRM-studies toonde aan dat een significant hoger percentage patiënten over de gehele linie NEDA bereikte in de DMF-behandelingsgroep vergeleken met placebo over 2 jaar (26% vs 12%), met een relatieve risicoreductie van 42,7%.40

Duurzame klinische en neuroradiologische werkzaamheid is aangetoond in de verlenging op lange termijn van deze studies (ENDORSE).41 Tussentijdse resultaten over vijf jaar (2 jaar CONFIRM/DEFINE en 3 jaar ENDORSE) toonden een lage klinische en MRI-ziekteactiviteit en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel voor patiënten die DMF BID- of TID-dosering voortzetten. Verschillende tot nu toe gepubliceerde post-marketing en real-world studies hebben de werkzaamheid van DMF op lange termijn onderbouwd.42-45

Patiënt-gerapporteerde uitkomsten

Het beoordelen van de ervaringen van patiënten door middel van patiënt-gerapporteerde uitkomsten (PRO’s) is waardevol bij het onderbouwen van de effectiviteit van de behandeling.46 Het is bekend dat MS een aanzienlijke invloed heeft op de kwaliteit van leven van patiënten.47 De beoordeling van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) werd uitgevoerd bij aanvang en ongeveer om de 12-24 weken in beide fase 3-studies met behulp van 3 PRO’s, namelijk korte vorm (SF-36 vragenlijst), EuroQol-5D (EQ-5D) instrumenten en patiënt globale beoordeling van welzijn visuele analoge schaal (VAS). Een grotere verslechtering in HRQoL werd vastgesteld bij patiënten met hogere invaliditeitsscores en bij patiënten die een terugval hadden. DMF bleek de HRQoL scores van behandelde patiënten significant te verhogen of te stabiliseren, terwijl een daling werd waargenomen in de placebogroep. Bij patiënten die ≥ 1 terugval hadden tijdens de studieperiode, bleek de behandeling met DMF de impact van de terugval te verminderen, zoals blijkt uit de mindere mate van vermindering of zelfs verbetering van de SF-36 Fysieke component scores (PCS) en Mentale component scores (MCS) in vergelijking met de gestage achteruitgang in de placebogroep (Tabel 1).48,49 Een dergelijke verbetering van de door de patiënt ervaren gezondheidsstatus na behandeling met DMF kan een positieve invloed hebben op de acceptatie door de patiënt en de tevredenheid over de behandeling bevorderen. Overtuigend is dat twee grote observationele studies, namelijk PROTEC en ESTEEM studie een stabiele of hogere PROs scores lieten zien met het gebruik van DMF in de echte wereld, vergelijkbaar met het effect gezien in fase 3 studies.42,43 Het is de moeite waard om op te merken dat patiënten behandeld met DMF een positievere invloed hadden op HQRoL en vervolgens op de arbeidsproductiviteit in vergelijking met andere eerstelijns therapieën zoals interferon en glatirameer acetaat. De gegevens die zijn verzameld met behulp van zelfinvulformulieren van patiënten lieten hogere resultaten zien op het gebied van HRQoL en arbeidsproductiviteit bij DMF-patiënten dan bij patiënten die een behandeling met interferon of glatirameeracetaat kregen.50

Tabel 1 Samenvatting van door patiënten gerapporteerde uitkomsten van fase 3-studies

Bijwerkingen

DMF heeft in twee grote klinische fase 3-studies een goed veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel laten zien. Flushing en gastro-intestinale (GI) voorvallen (waaronder diarree, bovenbuikpijn, misselijkheid en braken) waren de meest voorkomende symptomen die patiënten ervoeren na inname van DMF. In een geïntegreerde analyse van CONFIRM/DEFINE was de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen 40% in de DMF-groep in vergelijking met 31% in de placebogroep gedurende 2 jaar. Evenzo was de incidentie van flushing 45% in de DMF-groep vergeleken met 8% in de placebogroep. Met name de incidentie van flushing en GI AEs was het hoogst in de eerste maand en verminderde daarna aanzienlijk.51 De incidentie van ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar in beide groepen. Er werd geen incidentie van maligniteiten gerapporteerd. De totale incidentie van infecties in alle behandelingsgroepen was vergelijkbaar. De meest voorkomende infecties gemeld in de DMF-groep waren nasofaryngitis, urineweginfecties, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis en influenza.33,34

Lange-termijn follow-up gegevens verkregen uit de ENDORSE-studie toonden ook een gunstig risico-batenprofiel van DMF aan. Patiënten die DMF bleven gebruiken, meldden vaker een terugval van multiple sclerose en nasofaryngitis, terwijl flushing en gastro-intestinale voorvallen vaker voorkwamen bij patiënten die DMF voor het eerst gebruikten. De totale incidentie van bijwerkingen, inclusief ernstige bijwerkingen, was echter vergelijkbaar in alle behandelingsgroepen.41

Van DMF is bekend dat het apoptose van lymfocyten veroorzaakt, wat leidt tot lymfocytopenie. In DEFINE/CONFIRM werd gemeld dat het aantal lymfocyten gedurende het eerste jaar met ongeveer 30% afnam en dat later de niveaus stabiliseerden. Ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelde graad 3 lymfopenie (absolute lymfocytentelling (ALC) van minder dan 0,5×109/L) in de behandelingsgroep versus minder dan 1% in de placebogroep.33,34 Uit een vijfjarige interimanalyse van de ENDORSE-studie bleek dat de incidentie van graad 3 lymfopenie 7-8% bedroeg bij patiënten die DMF bleven gebruiken tijdens de verlengingsfase en 6-9% bij patiënten die van placebo op DMF waren overgeschakeld.41 In een recente real-world studie van 405 patiënten met DMF-therapie was de incidentie van lymfopenie hoger dan die waargenomen in fase 3 studies (17% van de patiënten ontwikkelde graad 2 lymfopenie en 11% had graad 2+3 lymfopenie).52 Het risico op lymfopenie bleek toe te nemen met oudere leeftijd, vooral >55 jaar, patiënten met lage baseline ALC’s, langere ziekteduur en patiënten die eerder natalizumab gebruikten.44,45 Patiënten met lymfopenie van graad 2 of hoger hadden aanhoudend lage tellingen die vaak het staken van de behandeling noodzakelijk maakten en die pas na een periode van >5 maanden normaliseerden.45

Negentien gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) zijn gemeld na gebruik van fumaarzuuresters, waarvan er 5 werden gemeld bij RRMS-patiënten. Van deze 5 patiënten hadden er 3 aanhoudende graad 3 lymfopenie gedurende >6 maanden en 1 graad 2 lymfopenie.53 In alle 19 gevallen was echter sprake van lage CD4+ en CD8+ T-cellen, met een meer uitgesproken afname van CD8+ T-cellen.54 Bij een recent gepubliceerde casus van een 76-jarige patiënt op DMF-behandeling (sinds april 2014) werd incidenteel John Cunningham-virus (JCV) DNA gevonden in de liquor (1.988.880 kopieën/mL) en serum en zeer positief anti-JCV-antilichaam in liquor en serum, ondanks geen symptomen van PML of globale lymfopenie (ALC’s waren altijd >1240). Er was echter een daling in CD8+ T-cel niveaus en een stijging in CD4+/CD8+ ratio ondanks normale ALC’s, wat het belang suggereert van het monitoren van deze subsets.55

Hepatische disfunctie of transaminitis is een ander potentieel nadelig effect van DMF. Een hoger percentage patiënten met verhogingen van leveraminotransferasespiegels van meer dan 3 maal de normale limiet werd waargenomen in de met DMF behandelde groep vergeleken met placebo in de DEFINE studie (6% vs 3%) terwijl er geen verschil tussen de studiegroepen werd waargenomen in de CONFIRM studie.33,34 Hoewel er geen gevallen van leverfalen zijn gerapporteerd in fase 3 studies, zijn er in totaal 14 gevallen van klinisch significante leverschade waargenomen na gebruik van DMF in de praktijk, hetzij als gevolg van DMF-overgevoeligheid, infectie of auto-immuun hepatitis, met begin al na een maand na aanvang.56

Patiënt therapietrouw informatie

Multiple sclerose patiënten worden onderworpen aan langdurige behandelingsschema’s en dus speelt therapietrouw aan medicatie een cruciale rol in de ziektecontrole. Een betere therapietrouw vermindert ook de economische last voor patiënten door een vermindering van MS-gerelateerde ziekenhuisopnames, terugvallen en gerelateerde kosten.57

In de DEFINE-studie waren de stopzettingspercentages in de DMF- en placebogroepen vergelijkbaar (31% en 35%, respectievelijk). Met name het percentage patiënten dat op andere MS-medicatie overschakelde was lager in de DMF-groep (6% in de BID- en 5% in de TID BG 12-groep) vergeleken met placebo (13%).33 In de CONFIRM-studie was het percentage patiënten dat stopte en het percentage patiënten dat op andere MS-medicatie overschakelde hoger in de placebogroep vergeleken met de DMF-behandelde groep (36% vs 30% in de BID-, 28% in de TID-groep).34 De totale stopzettingspercentages als gevolg van bijwerkingen in beide studies waren vergelijkbaar tussen de behandelings- en de placebogroep, waarbij flushing en gastro-intestinale bijwerkingen significanter bijdroegen aan het stopzetten van de behandeling (Figuur 1).51 ENDORSE gegevens toonden aan dat de patiënten die nieuw waren voor de DMF behandeling hogere percentages hadden van staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen (PBO naar DMF – 14-26%) in vergelijking met degenen die de DMF behandeling bleven voortzetten (6-7%).41 Dit significante verschil in stopzettingspercentages is grotendeels te wijten aan GI-stoornissen en flushing die vroeg in de DMF-therapie optraden.

Figuur 1 Dimethylfumaraat (DMF) patiënttrouwgegevens uit fase 3-studies.Afkortingen: D/C, stopgezet; BID, tweemaal daags; MS, multiple sclerose; GI, gastro-intestinaal; AE, bijwerkingen; Overige, persoonlijke redenen of beslissingen, verhuizing naar een ander geografisch gebied, wens om zwanger te worden, feitelijke zwangerschap, verloren voor follow-up, besluit van de onderzoeker, waargenomen gebrek aan werkzaamheid en eerder hebben voldaan aan de protocol-gedefinieerde terugvalcriteria voor alternatieve MS-medicatie.

Verschillende post-marketing studies hebben ook de verdraagbaarheid en de therapietrouw bij DMF geëvalueerd (tabel 2). Een open-label, eenarmig onderzoek (TOLERATE) werd uitgevoerd om de tolerantie van GI in de echte wereld te beoordelen, waarbij gebruik werd gemaakt van eDiaries om GI-gebeurtenissen (frequentie, ernst, duur) en ook mitigatiestrategieën gedurende een periode van 12 weken te documenteren.58 Het onderzoek toonde aan dat 14,7% van de patiënten met DMF de behandeling staakte, waarvan 10% als gevolg van AEs. In totaal 6,6% van de patiënten stopte met de behandeling vanwege gastro-intestinale bijwerkingen, ondanks symptomatische behandeling. Ook werden DMF-geïnduceerde overgevoeligheidsreacties en verhoging van AST, ALT en GGT gerapporteerd als oorzaak voor het staken van de behandeling. In een andere studie (MANAGE), bleken de stopzettingspercentages als gevolg van AEs 9,9% te bedragen, waarvan 7,3% van de patiënten de behandeling stopzette als gevolg van GI intolerantie.59 Bovendien was aanhoudende lymfopenie als gevolg van DMF aanleiding tot stopzetting van de behandeling in de klinische praktijk, in tegenstelling tot de CONFIRM studie waar stopzetting om deze reden niet werd gerapporteerd.44 Met name in een cohortstudie onder 400 patiënten op bevolkingsniveau bleef slechts 43% van de patiënten persistent (d.w.z. geen behandelingsonderbreking ≥60 dagen of overschakeling op een andere DMT) aan het eind van de 2-jarige behandeling, hetgeen wijst op een lage persistentie van DMF in de echte wereld in vergelijking met fase 3-studies.60 Hoewel DMF even doeltreffend is gebleken als fingolimod en superieur aan teriflunomide,61 suggereren verschillende tot nu toe gepubliceerde studies die het verdraagbaarheidsprofiel van deze oraal toegediende DMT’s vergelijken dat DMF een lagere therapietrouw en persistentie heeft dan fingolimod of teriflunomide, vooral als gevolg van bijwerkingen, wat wijst op een dwingende noodzaak om de intolerabiliteit voor de behandeling met dimethylfumaraat te beheersen.62,63 De frequentie van de toediening is ook een belangrijke factor om de therapietrouw te beïnvloeden. Hoewel orale toediening handiger is, hebben studies aangetoond dat de meervoudige dagelijkse dosering de keuze van de patiënt en de therapietrouw kan beïnvloeden.64,65

Tabel 2 Real-world evidence to dimethyl fumarate adherence

Maatregelen ter bevordering van therapietrouw

Gezien het bewijs van goede klinische en radiologische werkzaamheid in spilonderzoeken en in de klinische praktijk, is er een noodzaak om slechte therapietrouw aan te pakken en het staken van de behandeling te voorkomen.

Patiënteneducatie en het stellen van verwachtingen

Patiëntenadvisering en het stellen van verwachtingen voorafgaand aan de start van de behandeling zijn door deskundigen aanbevolen als een zeer effectief middel om therapietrouw en volharding in de therapie te bevorderen.66 Een standaard verpleegkundig initiatieprotocol, ook wel het New York University (NYU) initiatieprotocol genoemd, ontwikkeld door een verpleegkundig team in het MS comprehensive center van de NYU, geeft het belang aan van effectieve verpleegkundige strategieën en voorlichting bij het verbeteren van de verdraagbaarheid van DMF.67 Het protocol omvat het voorlichten van de patiënt en familieleden voorafgaand aan de start van de behandeling, het geven van schriftelijke en mondelinge instructies om bijwerkingen te voorkomen en te beheersen, het aanmoedigen van het gebruik van een wekelijks dagboek om te helpen bij het bijhouden van bijwerkingen en het beperken van strategieën, het doornemen van protocollen voor veiligheidsmonitoring, regelmatige follow-ups om de verdraagbaarheid van medicatie te beoordelen. In een retrospectieve studie waarin het afhaakpercentage werd vergeleken tussen patiënten die het NYU-protocol volgden en patiënten die het Biogen-protocol volgden, werd aangetoond dat het NYU-protocol een hogere verdraagbaarheid en een lager afhaakpercentage na 6 weken had (2,5% versus 12%).67 In een webgebaseerd onderzoek bij Duitse MS-patiënten waarbij gebruik werd gemaakt van een anonieme vragenlijst, werd vastgesteld dat patiënten die realistische verwachtingen hadden van de behandelingsresultaten, betrouwbare informatiebronnen en goede zelfmanagementvaardigheden hadden, een sterke correlatie vertoonden met therapietrouw gedrag. Individuele coachingsgesprekken die via patiëntenbegeleidingsprogramma’s (PCP) aan de deelnemers werden aangeboden op basis van hun therapietrouw gedrag, vertoonden een lage therapie-uitval (3,7%) in vergelijking met degenen die niet werden gecoacht, wat wijst op het belang van een goed ondersteuningssysteem bij het bevorderen van therapietrouw van patiënten.68

Gastro-intestinale bijwerkingen

Hoewel gastro-intestinale bijwerkingen van voorbijgaande aard zijn, zijn ze uiterst onaangenaam voor patiënten. Door middel van een Delphi proces, werd een consensus bereikt onder Noord-Amerikaanse clinici over strategieën om GI bijwerkingen te beheersen. Gebaseerd op de resultaten van het onderzoek, wordt gelijktijdige toediening van DMF met een maaltijd beschouwd als een effectieve manier om de incidentie en de ernst van GI AEs te minimaliseren. Vetrijke (zoals pindakaas, yoghurt en kaas), eiwitrijke en zetmeelarme voeding wordt aanbevolen door de meeste respondenten.69 In zowel MANAGE als TOLERATE studies werd patiënten geadviseerd de medicatie samen met of binnen 1 uur na de maaltijd in te nemen. Een bescheiden vermindering in het optreden van GI AEs werd waargenomen bij patiënten die DMF consequent met de maaltijd innamen. Opvallend was dat in de MANAGE studie het percentage patiënten met ernstige GI uitkomsten significant lager was (7,7%) bij patiënten die DMF regelmatig met de maaltijd innamen vergeleken met degenen die dat niet deden (15,5%). Echter, slechts 17% van de deelnemers aan MANAGE en 24% aan TOLERATE volgden deze instructies regelmatig op.58,59 Volgens de Biogen voorschrijfinformatie wordt patiënten aanbevolen 120 mg DMF BID in te nemen gedurende de eerste 7 dagen als startdosis, gevolgd door 240 mg BID als onderhoudsdosis,31 maar langzamere titratie gedurende meer dan 7 dagen (≤4 weken) tot de onderhoudsdosis bleek de GI verdraagbaarheid te verhogen.69 Een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers die langzame titratie van DMF kregen, toonde echter geen effecten op de GI-tolerabiliteit.70

Een aangepast titratieschema is voorgesteld door een verpleegkundig team als onderdeel van het NYU-initiatieprotocol beveelt de volgende dosering aan: 120 mg OD voor de eerste 14 dagen, gevolgd door 240 mg OD voor de volgende 14 dagen, gevolgd door 240 mg BID. Interessant is dat uit een retrospectief overzicht van de grafieken bleek dat patiënten die het NYU-initiatieprotocol volgden een hogere GI-tolerabiliteit hadden in vergelijking met patiënten die het Biogen-protocol volgden (1,9% vs 8%).67

Tijdelijke dosisverlaging is een andere optie om de GI-tolerabiliteit te bevorderen bij patiënten die ernstige GI AE’s ontwikkelen terwijl ze 240 mg BID gebruikten. Het is raadzaam om over te schakelen op 120 mg BID gedurende 1 tot 2 weken en langzaam te re-titreren naar de onderhoudsdosis over een periode van 4 weken. Bij patiënten die zelfs na re-titratie de dosis niet kunnen verdragen, wordt het staken van DMF overwogen.31,69 Symptomatische behandeling van GI AEs wordt door deskundigen aanbevolen om de symptomen te verlichten. In een Delphi-studie waren de meeste clinici het eens over het gebruik van ondansetron, bismuthsubsalicylaat en promethazine voor misselijkheid en braken, maagzuurremmers voor misselijkheid, bismuthsubsalicylaat, maagzuurremmers en behandeling met anti-afscheidingsmedicijnen voor buikpijn en loperamide en difenoxylaat/atropine voor diarree.69 In zowel de MANAGE- als de TOLERATE-studie werd de ernst van de gastro-intestinale bijwerkingen verminderd met het gebruik van symptomatische behandeling. Met name was het gebruik van symptomatische therapie maximaal gedurende de eerste 1-4 weken, en tegen de 12e week had slechts 10% van de patiënten in de MANAGE-studie en 3,3% van de patiënten in de TOLERATE-studie symptomatische therapie nodig.58,59 Een recente placebogecontroleerde studie (PREVENT) toonde aan dat bismut subsalicylaat effectief is in het verminderen van de incidentie en de ernst van flatulentie en diarree in vergelijking met placebo.71 Een kleine eenarmige studie toonde de werkzaamheid aan van 10 mg montelukast in het verminderen van GI AEs.72 In de MITIGATE studie werd montelukast toediening echter niet geassocieerd met een significante verandering in de incidentie en ernst van GI AEs in vergelijking met placebo.73

Flushing

Voorbehandeling met aspirine is bewezen succesvol te zijn in het verminderen van flushing. Een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat voorbehandeling met 325 mg aspirine (ASA) 30 minuten voor DMF-dosering de incidentie, de ernst en het aantal flushing voorvallen verminderde in vergelijking met de placebogroep, maar er werd geen effect opgemerkt op de duur van elk voorval.70 Het gebruik van aspirine had geen nadelige invloed op GI-gerelateerde voorvallen of op farmacokinetische parameters of de werkzaamheid van DMF.30 Naast aspirine zijn het innemen van de medicatie met voedsel en antihistaminica verdere aanbevelingen van deskundigen.66 Bovendien hadden patiënten die werden behandeld met het NYU-initiatieprotocol lagere stoppercentages vanwege flushing in vergelijking met die met het Biogen-protocol (0,5% vs 3,2%).67

Lymfopenie en levertoxiciteit

Het Biogen-receptlabel beveelt het verkrijgen van een volledig bloedbeeld aan, inclusief ALC’s voorafgaand aan de start van DMF en vervolgonderzoeken elke 6 tot 12 maanden. Bij patiënten met ALC’s lager dan 0,5×109/L en persisterend gedurende >6 maanden, wordt onderbreking van de behandeling aanbevolen om het risico van PML te voorkomen.31 In een retrospectieve studie van patiënten die lymfopenie ontwikkelden bij standaard onderhoudsdosering en vervolgens werden overgeschakeld op partiële dosering, d.w.z. 240 mg eenmaal daags of minder, werd een vermindering van de mate van lymfopenie gezien na dosisvermindering zonder afname van de werkzaamheid, wat suggereert dat partiële-doseringstherapie een effectieve aanpak is bij dergelijke patiënten.73

Omwille van toenemende meldingen van leverschade in de klinische praktijk, beveelt het voorschriftetiket van Biogen het meten van serum aminotransferase, alkalische fosfatase (ALP) en totale bilirubinespiegels aan vóór de start van de DMF-behandeling en ook tijdens de behandeling, indien klinisch geïndiceerd. Bij ernstige leverschade wordt stopzetting van de behandeling geadviseerd.31

Conclusie

In de afgelopen jaren is het aantal goedgekeurde DMT’s voor relapsing vormen van MS aanzienlijk toegenomen, en het lijkt erop dat deze lijst in de komende jaren waarschijnlijk nog verder zal groeien. Nu patiënten en artsen steeds meer keuzemogelijkheden krijgen, wordt een individueel afgestemde keuze van medicatie op basis van verdraagbaarheid en therapietrouw van de patiënt steeds belangrijker. Er is goed bewijs voor de werkzaamheid van DMF uit twee klinische fase 3-studies (DEFINE33 en CONFIRM34) en tussentijdse analyse van uitbreidingsstudie41 (ENDORSE). Van DMF is ook aangetoond dat het klinische en radiologische NEDA bevordert bij patiënten met RRMS. Bovendien lijkt DMF, een oraal geneesmiddel met een relatief gunstig risico/voordeelprofiel, door velen te worden geprefereerd als eerstelijnsgeneesmiddel. Echter, de bijwerkingen, met name GI dysfunctie en flushing, hebben aangetoond de therapietrouw van patiënten te beperken. Het gebruik van verschillende nuttige real-world strategieën, waaronder voorlichting van de patiënt, voorbehandeling met aspirine, langzame titratie, toediening van DMF met voedsel, tijdelijke dosisvermindering (indien nodig) en het gebruik van symptomatische therapieën kunnen nuttig zijn om de therapietrouw van de patiënt te bevorderen. Gezien de relatief recente introductie van DMF in de echte wereld, is verder toezicht na het in de handel brengen vereist om de therapietrouw en verdraagbaarheid van de patiënt vast te stellen. Bovendien zal de zorgverstrekker een belangrijke rol spelen bij het voortdurende toezicht op en het melden van bijwerkingen van DMF.