Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-Reactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores

High-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) heeft zich ontpopt als een sterke onafhankelijke risicofactor voor toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen die prognostische informatie toevoegt op alle niveaus van LDL-cholesterol, op alle niveaus van de Framingham Risk Score (FRS), en op alle niveaus van het metabool syndroom.1 Op basis van gepubliceerde gegevens van grote prospectieve cohorten,2-9 hebben de Centers for Disease Control and Prevention en de American Heart Association (CDC/AHA) in januari 2003 de eerste reeks klinische richtlijnen voor hsCRP als onderdeel van globale risicovoorspelling uitgebracht en voorgesteld hsCRP-niveaus van <1, 1 tot <3, en ≥3 mg/L te gebruiken om een laag, matig en hoog vasculair risico te vertegenwoordigen.10 Naarmate artsen echter hsCRP regelmatig zijn gaan gebruiken, zijn er vragen gerezen over de bruikbaarheid van zowel zeer hoge als zeer lage hsCRP-niveaus. In het bijzonder hebben sommige artsen hun bezorgdheid geuit over het feit dat zeer hoge hsCRP-niveaus (>10 mg/L) niet-specifieke ontsteking kunnen vertegenwoordigen en daarom geen positieve voorspellende waarde hebben. Tegelijkertijd hebben anderen hun bezorgdheid geuit over het feit dat zeer lage hsCRP-niveaus patiënten een vals gevoel van veiligheid kunnen geven, vooral wanneer andere traditionele risicofactoren aanwezig zijn. Wij hebben deze klinische kwesties onderzocht in de grootschalige Women’s Health Study, waarin zowel basiswaarden van hsCRP als FRS werden gemeten bij 27.939 ogenschijnlijk gezonde vrouwen die gedurende een periode van 9 jaar werden gevolgd voor het optreden van eerste cardiovasculaire voorvallen.

Methoden

De Women’s Health Study is een lopend onderzoek naar aspirine en vitamine E in primaire preventie dat wordt uitgevoerd bij Amerikaanse vrouwen van ≥45 jaar zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte of kanker. Deelneemsters werden ingeschreven tussen november 1992 en juli 1995, toen zij gedetailleerde informatie verstrekten over demografische, levensstijl- en gedragsgebonden risicofactoren. Van de ingeschreven vrouwen leverden 28.345 een bloedmonster, waarvan 27.939 een succesvolle meting ondergingen van LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en hsCRP.9 Zoals elders beschreven, werden alle vrouwen gevolgd voor incident cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale ischemische beroerte, coronaire revascularisatieprocedures en cardiovasculair overlijden.9

Volgens de richtlijnen van CDC/AHA,10 hebben we aanvankelijk alle studiedeelnemers in 3 groepen ingedeeld op basis van uitgangswaarden van hsCRP van <1, 1 tot <3, en ≥3 mg/L. Cox proportional-hazards modellen werden vervolgens gebruikt om relatieve risico’s van toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen in deze 3 studiegroepen te berekenen. Vervolgens hebben wij de vraag of zeer hoge of zeer lage niveaus van hsCRP klinisch relevant zijn voor risicovoorspelling in 2 fasen behandeld. Ten eerste, om de mogelijkheid van data-afgeleide bevindingen te vermijden, herindelden wij aanvankelijk alle deelnemers in 1 van de 10 groepen op basis van oplopende decielen van de verdeling van hsCRP. Ten tweede, om de klinische bruikbaarheid te vergroten, herhaalden wij deze analyses nadat wij alle deelnemers hadden ingedeeld in 1 van de volgende categorieën van basislijn hsCRP: <0.5, 0.5 tot <1.0, 1.0 tot <2.0, 2.0 tot <3.0, 3.0 tot <4.0, 4.0 tot <5.0, 5.0 tot <10.0, 10.0 tot <20.0, en ≥20.0 mg/L. In elk geval werden Cox proportional-hazards modellen gebruikt om relatieve risico’s te berekenen over het volledige spectrum van hsCRP niveaus. Voor alle modellen berekenden wij zowel ruwe relatieve risico’s als relatieve risico’s gecorrigeerd voor de FRS en aanvullend voor diabetes. Omdat bekend is dat hormoonvervangingstherapie (HRT) de hsCRP-spiegels verhoogt, herhaalden we alle analyses voor de subgroep van vrouwen die deze middelen niet gebruikten bij aanvang van de studie.

Resultaten

Het risicofactorenprofiel van de deelnemers aan de Women’s Health Study is vergelijkbaar met dat van de algemene bevolking, zowel wat betreft de lipidenniveaus als wat betreft de proportie die het metabool syndroom heeft.11 Onder de 27.939 vrouwen die in deze analyse werden geëvalueerd, was 12% roker bij aanvang van de studie, had 2,5% diabetes en had 25% een voorgeschiedenis van hypertensie. De gemiddelde body mass index was 25,9 kg/m2. Tussen het begin van de studie en het moment van deze analyse werden 698 eerste cardiovasculaire voorvallen gemeld en bevestigd door de eindpuntencommissie.

Tabel 1 presenteert de ruwe en FRS-gecorrigeerde relatieve risico’s van toekomstige cardiovasculaire voorvallen volgens de klinische cutpoints die zijn vastgesteld door de CDC/AHA-richtlijnen. Vergeleken met vrouwen met uitgangswaarden van hsCRP <1 mg/L, was het ruwe relatieve risico voor degenen met uitgangswaarden van hsCRP tussen 1 en <3 mg/L 1,7 (95% CI, 1,4 tot 2,2), terwijl het relatieve risico voor degenen met uitgangswaarden van hsCRP ≥3 mg/L 3,0 (95% CI, 2,4 tot 3,7) was (P voor trend tussen groepen <0,001). Zoals verwacht, werden deze risico’s afgezwakt maar bleven statistisch significant in modellen aangepast voor FRS en aanvullend voor diabetes. Zoals ook blijkt uit tabel 1, bleven deze effecten statistisch significant in de subgroepanalyse van de 15 745 vrouwen die bij aanvang van het onderzoek geen HRT gebruikten (P voor trend tussen groepen <0,001).

Tabel 2 toont ruwe en voor FRS gecorrigeerde relatieve risico’s van toekomstige cardiovasculaire voorvallen in analyses waarin hsCRP-niveaus in 10 groepen werden ingedeeld op basis van exacte deciel-afkappunten. Zoals blijkt, is er een sterk en zeer significant lineair verband tussen hsCRP op baseline en toekomstig cardiovasculair risico over het gehele spectrum van hsCRP-niveaus. Meer specifiek waren de ruwe relatieve risico’s van de allerlaagste (referentie) tot de allerhoogste decielen van basislijn hsCRP 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1, en 6,3 (P voor trend over groepen <0,001). Na correctie voor FRS waren deze risicoschattingen 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1, en 2,4 (P voor trend tussen groepen <0,001). Bijna identieke bevindingen werden waargenomen in de subgroep die bij aanvang van de studie geen HRT gebruikte (P voor trend <0,001).

Tabel 3 presenteert ruwe en aangepaste relatieve risico’s van toekomstige cardiovasculaire voorvallen in analyses waarin de uitgangswaarden van hsCRP werden gedefinieerd volgens klinisch bruikbare cutpoints van hsCRP in plaats van strikte decielen. Ook hier werd in analyses van zowel het totale cohort als van degenen die geen HRT gebruikten, een zeer significant verband tussen hsCRP en risico waargenomen over het gehele spectrum van hsCRP-waarden. Meer bepaald werd het laagste risico waargenomen bij diegenen in de referentiegroep met een hsCRP waarde <0,5 mg/L, terwijl het risico bijna 8-maal hoger was bij diegenen met een hsCRP waarde van meer dan 20 mg/L (ruw relatief risico, 7,6; 95% CI, 4,7 tot 12,1). Deze effecten waren nog sterker in de niet-HRT gebruikende subgroep, waarin het ruwe relatieve risico voor degenen met hsCRP niveaus ≥20 mg/L bijna 10-voudig was verhoogd. Alle bevindingen bleven statistisch significant na aanpassing voor FRS en bijkomend voor diabetes (P voor trend over groepen <0,001 voor zowel het totale cohort als de niet-HRT gebruikers).

Figuur 1 toont het relatieve effect van zowel zeer hoge als zeer lage niveaus van hsCRP op het toekomstige vasculaire risico met gebruikmaking van klinisch relevante cutpoints voor hsCRP. Ter vergelijking worden de CDC/AHA-afkappunten van <1, 1 tot <3, en ≥3 mg/L die worden gebruikt om laag, matig en hoog risico te bepalen, ook getoond. Figuur 2 toont de voorspellende waarde van hsCRP niveaus bij diegenen met berekende 10-jaars Framingham risico’s boven en onder 10%.

Finitief, omdat diabetes vaak wordt beschouwd als een coronair risico-equivalent, herhaalden wij onze analyses voor vrouwen die bij aanvang van het onderzoek geen diabetes hadden. Onder deze vrouwen waren de relatieve risico’s voor degenen met hsCRP-niveaus <0,5, 0,5 tot <1,0, 1,0 tot <2,0, 2,0 tot <3,0, 3,0 tot <4,0, 4,0 tot <5,0, 4,0 tot <4,0, 4,0 tot <5,0.0 tot <5,0, 5,0 tot <10,0, 10,0 tot <20,0, en ≥20,0 mg/l waren respectievelijk 1,0, 2,1, 2,6, 3,0, 3,6, 4,0, 4,6, 5,0, en 7,4 (P voor trend <0.001).

In alle analyses werden vrijwel identieke resultaten verkregen wanneer afzonderlijke componenten van de FRS werden gebruikt.

Discussie

Deze prospectieve gegevens geven aan dat de voorspellende waarde van hsCRP voor toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen lineair is over een volledig bereik van waarden. Het belangrijkste is dat deze gegevens aantonen dat zowel zeer hoge (>10 mg/L) als zeer lage (<0,5 mg/L) niveaus van hsCRP belangrijke prognostische informatie verschaffen over vasculair risico over een volledig bereik van FRS. Deze observaties waren consistent in analyses die gebruik maakten van decielen van hsCRP evenals van klinisch relevante cutpoints en waren aanwezig in het totale cohort evenals in de subgroepen van degenen die geen HRT gebruikten en degenen zonder diabetes.

De huidige gegevens hebben zowel klinische als pathofysiologische relevantie. Vanuit een klinisch perspectief tonen deze gegevens aan dat de voorspellende waarde van hsCRP sterk lineair is over het volledige bereik van waarden. Er is dus niet alleen geen bewijs in deze gegevens voor enig drempeleffect, maar er is ook geen bewijs dat ongebruikelijk lage of ongebruikelijk hoge waarden vals-positieve bevindingen vertegenwoordigen. Integendeel, deze gegevens wijzen erop dat er een aanzienlijke voorspellende waarde is van hsCRP-niveaus buiten de door de recente CDC/AHA-richtlijnen voor het gebruik van hsCRP gesuggereerde marges.10 Naast de “hoog-risico” groep die door de CDC/AHA wordt gedefinieerd als hsCRP-niveaus tussen 3 en 10 mg/L, blijkt er dus een “zeer-hoog-risico” groep te zijn met hsCRP-niveaus van meer dan 10 mg/L (die in onze studie 5,5% van de totale populatie vertegenwoordigde). Bovendien, hoewel niveaus van hsCRP ≥20 mg/L zeldzaam waren (2,2% van de totale bevolking), bleken deze personen het hoogste risico op toekomstige vasculaire gebeurtenissen te hebben. Daarentegen bleek het risico zeer laag te zijn voor personen aan het andere eind van het spectrum met hsCRP niveaus <0,5 mg/L (15,1% van de studiepopulatie). Deze groep bleek zelfs een zeer laag risico te hebben in vergelijking met degenen met hsCRP-niveaus tussen 0,5 en 1,0 mg/L. Zoals blijkt uit onze multivariate analyses, was dit waar, zelfs wanneer andere risicofactoren aanwezig waren en na aanpassing voor de FRS en bovendien voor diabetes.

Vanuit een pathofysiologisch perspectief werpen deze analyses ook een aantal intrigerende vragen op. Ten eerste, de observatie dat personen met uitzonderlijk lage niveaus van hsCRP een zeer laag risico op toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen hebben, biedt klinische ondersteuning voor het concept dat CRP zelf een directe rol kan hebben in atherotrombose en wekt de mogelijkheid dat een virtuele afwezigheid van CRP in feite beschermend kan zijn. Zo beginnen muizen die transgeen zijn voor menselijk CRP niet alleen voor het eerst verhoogde CRP-niveaus tot expressie te brengen, maar vertonen zij ook verhoogde percentages arteriële trombose, althans in vergelijking met wild-type muizen die minimaal CRP tot expressie brengen.12 Recent onderzoek toont verder aan dat CRP kan worden geproduceerd in de vasculaire gladde spieren van zieke kransslagaders13,14 en dat deze productie direct kan leiden tot de expressie van verschillende mediatoren van het atherotrombotische proces, waaronder de inductie van adhesiemoleculen, verminderde NO-productie en veranderde fibrinolytische functie.15 Het is dus mogelijk dat personen zonder tot expressie gebrachte CRP-niveaus grotendeels vrij zijn van deze proatherogene reacties. Omgekeerd is onze observatie dat personen met zeer hoge niveaus van hsCRP een zeer hoog vasculair risico lopen consistent met de hypothese dat CRP directe arteriële effecten kan hebben of een surrogaat voor deze effecten kan zijn. In dit opzicht suggereren de huidige klinische gegevens niet zozeer dat sterk verhoogde hsCRP-spiegels een vals-positieve reactie zijn, maar eerder dat chronische ontsteking door een of andere oorzaak het vasculaire risico kan verhogen. Als zodanig zijn deze gegevens consistent met rapporten die suggereren dat verschillende chronische aandoeningen, waaronder artritis, parodontale aandoeningen, en chronische laaggradige infectie allemaal kunnen predisponeren voor atherothrombotische gebeurtenissen.16

Onze gegevens versterken ook de noodzaak om hoog-gevoelige assays te gebruiken voor de evaluatie van CRP. Hoewel oudere tests voor CRP betrouwbaar niveaus boven 10 mg/L (de zeer-hoog-risicogroep) kunnen detecteren, is het alleen met gebruik van hsCRP tests dat klinische detectie over een volledig bereik kan worden beoordeeld. Zoals uit deze gegevens blijkt, moet dat bereik zowel hoogrisicogroepen (hsCRP tussen 3 en 10 mg/L) als zeer laagrisicogroepen (<0,5 mg/L) en middenrisicogroepen (hsCRP tussen 1,0 en 3,0 mg/L) omvatten, alle niveaus die zonder hooggevoelige tests niet kunnen worden opgespoord.

Een belangrijke beperking van onze studie is dat we de hsCRP niveaus slechts één keer evalueerden bij baseline en dus niet de mogelijkheid kunnen uitsluiten dat sommige van de waargenomen duidelijke verhogingen een klinisch stille acute-fase respons zouden kunnen weerspiegelen. Deze potentiële misclassificatiebias bij degenen met hoge hsCRP-niveaus kan echter alleen leiden tot een onderschatting van de werkelijke effecten, niet tot een foutief hoge risicoschatting. De grootte van de hier gevonden voorspellende waarden voor hsCRP zijn dus, als dat al het geval is, waarschijnlijk onderschattingen van de werkelijke effecten. Artsen kunnen dit probleem grotendeels vermijden door hsCRP gewoon tweemaal te meten wanneer de niveaus hoger zijn dan 10 mg/L. Deze praktijk is in overeenstemming met de recente CDC/AHA richtlijnen en vermindert, zoals in verschillende rapporten werd vastgesteld, sterk de residuele variatie in niveaus die kunnen worden waargenomen bij ambulant klinisch gebruik.17,18 Tenslotte zijn de absolute event rates binnen de Women’s Health Study laag in vergelijking met de algemene bevolking omwille van het “gezonde cohort effect” en het feit dat onze deelnemers gezondheidszorgverstrekkers zijn. Het feit dat is aangetoond dat hsCRP het vasculaire risico in meerdere andere studies bij mannen en vrouwen in dezelfde mate voorspelt, suggereert echter dat de hier beschreven relatieve risico’s generaliseerbaar zijn.

Footnotes