Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)

Interview verzorgd door dr. Carmona-Bayonas en dr. Jiménez Fonseca.

Waarom heeft u de CISNE ontwikkeld? Was er een bepaalde klinische ervaring of patiënt ontmoeting die u inspireerde om dit hulpmiddel voor clinici te creëren?

CISNE betekent “zwaan” in het Spaans, en in feite is de metafoor van Nassim Nicholas Taleb’s zwarte zwaan theorie van toepassing op dit klinische scenario, omdat complicaties bij patiënten met schijnbaar stabiele febriele neutropenie een grote impact hebben. Deze complicaties zijn moeilijk te voorspellen door routine klinische inspectie vanwege de frequente afwezigheid van symptomen en/of tekens. Wanneer zij zich reeds hebben voorgedaan, kan iemand achteraf denken dat zij met een aangepaste classificatie hadden kunnen worden vermeden. Het is dus een inspirerend filosofisch argument.

Het idee van de CISNE Score ontstond op de spoedgevallendienst van een hoogvolume ziekenhuis. Wij stelden de hypothese dat niet alle gevallen met febriele neutropenie dezelfde mate van prognostische onzekerheid hadden. Stervende patiënten, of patiënten met zeer ernstige infecties, hadden niet echt een stratificatie-instrument nodig om bijkomende informatie te geven over een klinisch beeld dat reeds expressief genoeg was om de opname te sturen.

Het menselijk lichaam is echter als gevolg van immunosuppressie tijdelijk niet in staat ontstekingsreacties te genereren. Bijgevolg kunnen sommige patiënten in het beginstadium van neutropene infecties een bedrieglijke gezondheidstoestand vertonen. Het doel van de CISNE Score is een grotere mate van zekerheid te bieden over het al dan niet reëel zijn van de schijnbare stabiliteit, hetgeen vervroegd ontslag uit het ziekenhuis bij risicopatiënten kan voorkomen en de arts kan helpen bij de besluitvorming, iets wat met andere modellen niet mogelijk is.

Welke parels, valkuilen en/of tips heeft u voor gebruikers van de CISNE? Kent u gevallen waarin het verkeerd is toegepast, geïnterpreteerd of gebruikt?

Het verkeerd gebruik van de CISNE moet leiden tot besluitvormingsfouten, en we hebben enkele voorbeelden van dit soort ontdekt. Ten eerste moeten patiënten niet alleen met een numerieke score worden geëvalueerd – het is van essentieel belang om volledig rekening te houden met de algemene principes van febriele syndromen bij immuungecompromitteerde patiënten. Er moet worden gekeken naar het totaalbeeld en niet alleen naar een cijfer. Het lijkt voor de hand te liggen, maar wanneer men de literatuur bekijkt, bestaat er een sterke neiging om te geloven dat beslissingen alleen door getallen worden genomen. In die zin is CISNE veilig omdat het gebaseerd is op criteria met een laag risico die vooraf in de literatuur zijn vastgesteld (bv. ASCO’s clinical guide on febrile neutropenia, Flowers 2013). In tegenstelling tot andere scores versterkt CISNE de veiligheid van deze beoordelingen door extra informatie te verstrekken, maar spreekt ze niet tegen, aangezien ze specifiek is ontwikkeld voor patiënten die als ogenschijnlijk stabiel worden beschouwd door andere methoden, waaronder vitale functies en lichamelijk onderzoek.

Het tweede probleem dat wij hebben geconstateerd is dat sommige onderzoekers geneigd zijn CISNE ook toe te passen op de groep onstabiele patiënten, maar het model is niet voor hen ontworpen. In feite heeft het geen zin CISNE te gebruiken om de prognose te evalueren van immunosuppressieve patiënten waarvan we al weten dat ze een hoog risico lopen voordat we het model toepassen. Dat heeft niets te maken met de filosofie van CISNE, en het is duidelijk dat het model niet de juiste resultaten zal geven na een slecht geformuleerde vraagstelling.

Ten slotte is het doel van CISNE het voortijdig ontslag van patiënten met een potentieel risico uit te stellen totdat de schijnbare stabiliteit als echt is bevestigd. In plaats daarvan proberen sommige auteurs de calculator te gebruiken om patiënten met een laag risico direct te selecteren voor een verlaging van het niveau van de ondersteunende behandeling, wat niet het doel van de calculator is.

Welke aanbevelingen hebt u voor artsen als zij de CISNE eenmaal hebben toegepast? Zijn er aanpassingen of updates die u zou maken aan de score op basis van nieuwe gegevens of veranderingen in de praktijk?

Vooreerst, houd in gedachten dat febriele neutropenie twee verschillende problemen met zich meebrengt. U moet een idee krijgen van het risico op onverwachte ernstige complicaties, maar anderzijds moet u ook rekening houden met de kans op resistente of ongewone pathogenen. Dit zijn twee totaal verschillende factoren, maar zij moeten tegelijkertijd in het besluitvormingsproces worden geïntegreerd, omdat het risico bestaat dat een persoon met een laag risico een hoog-risicopatiënt wordt als gevolg van het niet categoriseren van een van beide factoren.

Ten tweede beveel ik aan dat het uitgangspunt de algemene principes van febriele syndroom beoordeling van de immuungecompromitteerde patiënt op de SEH zouden moeten zijn. Voor mij is de beste leidraad de ASCO clinical practice guideline (Flowers 2013), die een beknopte tabel heeft met alle klinische criteria om systematisch te overwegen of een patiënt een hoog of laag risico heeft.

Derde, CISNE kan worden gebruikt als een klinisch hulpmiddel, maar niet als een uniek beslissingsinstrument. Ook moet worden opgemerkt dat de CISNE-calculator niet is ontworpen om patiënten te selecteren voor poliklinische behandeling, maar eerder om het vervroegde ontslag van twijfelachtige patiënten uit te stellen totdat de schijnbare stabiliteit als echt is bevestigd.

Hoe gebruikt u de CISNE in uw eigen klinische praktijk? Kunt u een voorbeeld geven van een scenario waarin u het gebruikt?

In mijn routinepraktijk gebruik ik de CISNE Score wanneer ik op grond van andere criteria tot de conclusie ben gekomen dat de patiënt in aanmerking zou kunnen komen voor een of andere vorm van vermindering van de ondersteunende behandeling. In dat geval gebruik ik het hoog-risicocriterium van de CISNE als screeningsinstrument, om die beslissing tot vervroegd ontslag uit te stellen totdat ik de negativiteit van de bloedkweken heb geverifieerd, en mij er door observatie in het ziekenhuis gedurende een redelijke periode van heb vergewist dat de schijnbare stabiliteit niet fictief is. Integendeel, ik zou het nooit gebruiken als een exclusief criterium voor besluitvorming, of bij patiënten die, om bijkomende redenen, geen kandidaten zouden zijn voor vermindering van de ondersteuning.

Wat zijn uw gedachten over het gebruik van CISNE boven de MASCC Risk Index voor febriele neutropenie?

Mijn persoonlijke gedachte is dat mensen het MASCC-model evalueren en het in het medisch dossier laten staan, maar beslissingen worden bijna nooit genomen op basis van de voorspelling ervan. De MASCC-score is meermaals gevalideerd, en wordt aanbevolen door de meeste internationale wetenschappelijke genootschappen. Hij is echter zo goed als nutteloos om bijkomende informatie te verschaffen over deze patiënten, omdat hij niet ontworpen is om nuttig te zijn. Een van de erkende beperkingen is dat de zwaarste voorspeller hypotensie is, die precies samenvalt met het meest frequente eindpunt (ook hypotensie), waardoor het voorspellingsresultaat nutteloos is (de variabele voorspelt merkwaardig genoeg zichzelf). Als hypotensieve personen worden geëlimineerd, daalt de gevoeligheid tot ongeveer 30%.

Of dat nog niet genoeg was, zijn twee andere voorspellers (solide tumor en ambulante episode) niet bruikbaar voor medische oncologen die proefpersonen op de ED evalueren, omdat de variabelen altijd aanwezig zijn. De MASCC-steekproef was niet echt representatief voor patiënten met solide tumoren omdat hij een zeer hoog percentage patiënten met beenmergtransplantatie of acute leukemie in inductietherapie omvatte. Het dient ook niet om kandidaten voor ambulante behandeling te selecteren, omdat velen van hen vanaf het begin zeer ernstige klinische aandoeningen hadden, zodat zij nooit kandidaten zouden zijn geweest voor de therapeutische strategie die het model uiteindelijk claimt.

De variabele “ziektelast” is subjectief; tussen een 59- en een 60-jarige patiënt is er volgens ons geen echt verschil, enz. Met deze premissen heeft het zelfs geen zin om de voorspellende waarden van dit model in overweging te nemen. In plaats daarvan probeert CISNE nuttige informatie te verschaffen die momenteel op geen enkele andere manier kan worden verkregen, en bevat het variabelen die zinvol kunnen zijn, zoals stress-hyperglykemie, een biomarker van slechte klinische resultaten die al bekend is sinds de tijd van Claude Bernard.

De risicopercentages voor complicaties die in de FINITE-studie worden genoemd, wijken enigszins af van die op de officiële CISNE-calculator. Waar komen die gegevens vandaan?

De methode die is gevolgd bij de samenstelling van de officiële CISNE-calculator wordt uitgelegd in een artikel in het British Journal of Cancer dat is gepubliceerd na de publicatie in het Journal of Clinical Oncology, met gegevens van de oorspronkelijke FINITE-studie.

De kleine verschillen zijn in hoofdzaak te wijten aan het feit dat voor de samenstelling van het nomogram de coëfficiënten van de modellen zijn bijgewerkt en opnieuw zijn gerangschikt, rekening houdend met de gehele FINITE-reeks (n = 1.133). Vervolgens werden de resultaten gevalideerd door Dr. Ignacio Matos in een extern register van het Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Dit model geeft een continue waarschijnlijkheid van het risico. De voorspellingen zijn echter in wezen dezelfde. Een kans op ernstige complicaties van meer dan 12-13% in de officiële calculator is gelijkwaardig aan het vereenvoudigde hoogrisicocriterium op MDCalc, en de besluitvorming zou gelijkwaardig moeten zijn.

Er zit nog ander onderzoek in de pijplijn waar u bijzonder enthousiast over bent?

Tijdens ESMO 2017 vernamen we dat een Britse groep een algoritme probeert te evalueren op basis van pragmatische geschiktheidscriteria, dat alleen vertrouwt op de CISNE-score als klinisch hulpmiddel voor de beslissing. Wij zijn het eens met dit criterium, en geloven dat zoals elk ander hulpmiddel, de mate van zekerheid zal afhangen van andere onafhankelijke groepen die geleidelijk hun ervaring in dit verband inbrengen. In ieder geval zijn alle ervaringen interessant als men er lering uit kan trekken, en zij zullen dan ook worden toegejuicht.