Buprenorfine

Buprenorfine

Buprenorfine is een mu-opioïde partiële agonist die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) is goedgekeurd voor de behandeling van opioïde gebruiksstoornis en pijn. Buprenorfine is beschikbaar in sublinguale en buccale formuleringen van buprenorfine/naloxon en onlangs goedgekeurde langwerkende buprenorfine depotformuleringen voor opioïdengebruiksstoornis, evenals transdermale, buccale en intraveneuze buprenorfine formuleringen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van pijn. De toevoeging van naloxon aan buprenorfine is bedoeld om intraveneus gebruik van buprenorfine te ontmoedigen, aangezien naloxon slecht wordt geabsorbeerd wanneer het sublinguaal wordt toegediend, maar opioïdenontwenning versnelt wanneer buprenorfine/naloxon wordt geïnjecteerd. Als partiële opioïde agonist heeft buprenorfine een plafondeffect voor ademhalingsdepressie, waardoor het veiliger is dan methadon, hoewel er nog steeds een risico op overdosering bestaat wanneer buprenorfine wordt gecombineerd met kalmerende middelen zoals benzodiazepinen of alcohol. Het risico op hartritmestoornissen en QT-verlenging is met buprenorfine veel lager dan met methadon.43,78,79 Het verbeterde veiligheidsprofiel en het lagere risico op misbruik en overdosering met buprenorfine in vergelijking met methadon heeft geleid tot de goedkeuring in de VS van buprenorfine voor de behandeling van opioïdgebruikstoornis in een kantooromgeving door gecertificeerde artsen in tegenstelling tot de sterk gereguleerde en gecontroleerde methadonkliniekomgeving. Buprenorfine vermindert het heroïnegebruik in vergelijking met placebo, maar is mogelijk minder effectief dan hooggedoseerde methadon in gevallen van ernstige opioïdengebruiksstoornis.40

Buprenorfine is effectiever voor de behandeling van chronische pijn dan placebo en vergelijkbaar in analgetisch effect met volledige opioïde agonisten in meerdere klinische studies voor kankerpijn en niet-kanker pijn, waaronder lage rugpijn, gewrichtspijn, en neuropathische pijn.80 De meerderheid van deze studies evalueerde transdermale en buccale buprenorfine formuleringen die zijn goedgekeurd voor pijn, in tegenstelling tot de sublinguale buprenorfine/naloxone formulering die is goedgekeurd voor de behandeling van opioïdgebruikstoornis, en weinig studies includeerden patiënten met opioïdverslaving. In een groot, multisite klinisch onderzoek (N = 653) naar de behandeling met buprenorfine/naloxon voor een stoornis in het gebruik van opioïden op recept, waarin 42% van de deelnemers chronische pijn rapporteerden bij aanvang, daalde de prevalentie van chronische pijn evenals de scores voor pijnintensiteit en interferentie significant met buprenorfine/naloxon.81,82 Een voorgeschiedenis van heroïnegebruik, maar geen chronische pijn op de basislijn, bij deelnemers met een stoornis in het gebruik van opioïden op recept werd geassocieerd met een verhoogd gebruik van opioïden tijdens de buprenorfine/naloxon behandeling,82 hoewel een hogere pijnintensiteit op de basislijn wel een hogere buprenorfine/naloxon dosis voorspelde tijdens de initiële stabilisatie.83 De meerderheid van de deelnemers met een stoornis in het gebruik van opioïden op recept en chronische pijn op de basislijn van de studie meldde dat hun eerste bron van opioïden op recept een legitiem recept was, ingenomen voor lichamelijke pijn.84 Hogere scores op de ernst van de pijn in een bepaalde week tijdens de buprenorfine/naloxon behandeling werd significant geassocieerd met opioïdengebruik in de daaropvolgende week, waarbij een toename van de ene pijncategorie naar de volgende (bijv. van milde naar matige pijn) geassocieerd werd met een toename van 32%-52% van de kans op opioïdengebruik in de daaropvolgende week.84 Samen suggereren deze bevindingen dat buprenorfine een effectief analgeticum is met een verbeterd veiligheidsprofiel vergeleken met volledige opioïde agonisten bij patiënten met en zonder opioïde gebruiksstoornis en dat verergering van pijn tijdens buprenorfine/naloxon behandeling voor opioïde gebruiksstoornis een risicofactor is voor opioïde terugval.

Gelijk aan methadon, kunnen patiënten met opioïde gebruiksstoornis en pijn een verschillende dosering van buprenorfine nodig hebben voor behandeling van pijn versus opioïde gebruiksstoornis. Hoewel een eenmaal daagse dosering van buprenorfine wordt aanbevolen voor de behandeling van een stoornis in het gebruik van opioïden, kan een betere analgesie het gevolg zijn van het splitsen van de dagelijkse dosis tot drie of vier maal daags.85 Er is controverse geweest over de vraag of het partiële agonistische “plafondeffect” van buprenorfine de door buprenorfine verkregen analgesie kan beperken. Vroege studies bij knaagdieren suggereerden een plafondeffect op de analgesie, dat verondersteld werd te wijten te zijn aan buprenorfine-effecten op de antinociceptieve ORL1-receptor, maar klinische studies hebben geen analgetisch plafond voor buprenorfine bij mensen kunnen aantonen.86 Buprenorfine heeft een zeer hoge affiniteit voor de mu-opioïdreceptor en een lange halfwaardetijd, waardoor doses die voldoende zijn om de beschikbare mu-receptoren te verzadigen (>16 mg sublinguale buprenorfine) de euforische en analgetische effecten van andere opioïden zullen blokkeren.87 Patiënten schrijven dit opioïd antagoniserende effect van buprenorfine soms ten onrechte toe aan naloxon in de buprenorfine/naloxon formulering, maar bij sublinguale inname wordt naloxon slecht geabsorbeerd. Hoewel het blokkeren van opioïde agonistische effecten een voordeel is van buprenorfine bij de behandeling van een opioïdengebruiksstoornis, kunnen hoge doses buprenorfine ook de analgetische effecten van andere opioïden tegenwerken, waardoor de pijnbestrijding wordt bemoeilijkt bij patiënten die hoge doses buprenorfine gebruiken. Transdermale en buccale buprenorfine formuleringen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van pijn kunnen worden gebruikt met kortwerkende opioïde volledige agonisten voor de behandeling van “doorbraakpijn”, hoewel het gebruik van deze formuleringen bij patiënten met een opioïdengebruiksstoornis met voorzichtigheid moet gebeuren, omdat pijnstillende doses buprenorfine de euforigene effecten van opioïden mogelijk niet tegengaan of gelijktijdig gebruik van opioïden, waaronder heroïne, ontmoedigen.88

Het beheer van chirurgische of procedurele analgesie bij patiënten die opioïd-blokkerende doses buprenorfine krijgen, is gecompliceerd. Randomized trials to determine the optimal management strategy are lacking but current consensus is that for minor surgical or diagnostic procedures buprenorphine can be continued and nonopioid analgesics added but there is controversy regarding the best plan for major surgery or procedures expected to result in significant pain. Sommige deskundigen adviseren om buprenorfine ten minste 72 uur voor een grote operatie/ingreep te staken om te voorkomen dat buprenorfine andere opioïde analgetica antagoniseert, gevolgd door nauwgezette controle op mogelijke terugval in opioïden zonder buprenorfine en pijnbestrijding met volwaardige opioïde agonisten met hoge affiniteit (bijv, anderen adviseren om door te gaan met buprenorfine en aan te vullen met volwaardige opioïde agonisten met een hoge affiniteit die met buprenorfine kunnen concurreren en zo extra analgesie bieden, terwijl het risico van ontwenning van opioïden en terugval als gevolg van het staken van buprenorfine wordt verminderd.90,91 Hoewel het mogelijke antagonisme van opioïde analgetische effecten niet is onderzocht, is de blokkade door buprenorfine van andere opioïde agonistische effecten (subjectieve, versterkende en fysiologische effecten) dosisafhankelijk en zijn hoge doses (>24-32 mg sublinguaal) nodig om andere opioïden significant te antagoneren.88 Gecontroleerd klinisch onderzoek om de optimale strategie voor het beheersen van chirurgische/procedurele pijn bij buprenorfine-ondersteunde patiënten te identificeren is nodig, vooral in het licht van recent goedgekeurde buprenorfine-depotformuleringen die het staken van buprenorfine voorafgaand aan chirurgie/procedure in sommige gevallen onmogelijk zullen maken.

Buprenorfine zal wellicht minder snel opioïd-geïnduceerde hyperalgesie induceren dan volledige opioïde agonisten, waaronder methadon. Er was geen verschil in hyperalgesie tussen buprenorfinebehandelde (N = 18) en methadonbehandelde (N = 18) patiënten met een opioïdengebruiksstoornis, maar in de subgroep van patiënten die abstinent waren van illegale opioïden was de hyperalgesie minder bij buprenorfine- dan bij methadonbehandeling, wat suggereert dat illegaal opioïdengebruik de antihyperalgetische effecten van buprenorfine kan hebben tegengegaan.53 In een kleine studie werden bij chronische pijnpatiënten die meer dan 100 mg morfine-equivalent gebruikten na de overgang op buprenorfine verminderingen in pijnintensiteit en interferentie en verbeteringen in stemming gevonden, hoewel veranderingen in pijntolerantie en drempelwaarde beoordeeld via kwantitatieve sensorische tests niet statistisch significant waren en veel van de verbeteringen in pijn en stemming na 6 maanden waren verdwenen.92 In een soortgelijke kleine studie werden significante verminderingen in pijnintensiteitsscores en verbeteringen in de kwaliteit van leven gevonden bij chronische pijnpatiënten die overgingen van hooggedoseerde opioïden (gemiddeld morfine-equivalent 550 mg per dag) op buprenorfine.93 In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie had perioperatieve buprenorfine lagere percentages postoperatieve hyperalgesie gemeten met kwantitatieve sensorische testen en lagere postoperatieve pijnscores in vergelijking met morfine bij patiënten die remifentanil infusie kregen tijdens algemene anesthesie voor grote longchirurgie.94 Buprenorfine is een kappa opioïde receptor antagonist en kan hyperalgesie verminderen door spinale dynorfine te blokkeren, een endogene nociceptieve kappa opioïde agonist.95

Pijn, vooral het chronische pijnsyndroom, gaat gepaard met sterke affectieve en motivationele componenten en depressie en angststoornissen gaan vaak gepaard met pijnaandoeningen.24 Buprenorfine heeft antidepressieve effecten waarvan gedacht wordt dat ze gemedieerd worden door kappa opioïd antagonisme dat nuttig kan zijn bij de behandeling van de affectieve en motivationele aspecten van pijn. Lage doses buprenorfine (0,2-2 mg per dag sublinguaal) zijn veelbelovend gebleken in het verbeteren van de stemming en het verminderen van suïcidaliteit bij opioïd naïeve patiënten met een behandelingsresistente depressie, hoewel aanvullende gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken nodig zijn om de werkzaamheid van buprenorfine bij depressie vast te stellen.96 Buprenorfine verhoogde de opgeroepen functionele MRI-responsen op schadelijke warmte in limbische/mesolimbische circuits, hersengebieden die belangrijk zijn voor de affectieve component van pijnverwerking, bij gezonde vrijwilligers.97 Hoge niveaus van negatief affect zijn geassocieerd met een lager analgetisch effect en verhoogde hyperalgesie tijdens opioïdbehandeling voor chronische lage rugpijn.21,22 Naast de behandeling van opioïdgebruiksstoornis en het bieden van analgesie bij patiënten met pijn en opioïdgebruiksstoornis, kan buprenorfine ook de affectieve aspecten van pijn en depressieve symptomen verminderen.

Inductie van buprenorfine uit hoge doses voorgeschreven opioïden en/of langwerkende opioïden kan een uitdaging zijn. Als partiële opioïde agonist met een hoge affiniteit voor de mu-opioïde receptor, zal buprenorfine andere mu-opioïde agonisten verdringen, waardoor de opioïde ontwenning wordt versneld. Om een versnelde ontwenning te voorkomen, moeten andere opioïden gedurende 12-72 uur worden gestaakt en moeten er ten minste matige lichamelijke onttrekkingsverschijnselen van opioïden aanwezig zijn voordat de eerste dosis buprenorfine wordt toegediend. Het mislukken van de buprenorfine-inductie kan zich voordoen bij de inductie van hoge opioïdendoses, als gevolg van ernstige opioïdonttrekkingsverschijnselen, of bij de inductie van langwerkende opioïden als gevolg van de noodzaak om 48-72 uur of langer te wachten alvorens met buprenorfine te starten om een versnelde ontwenning te voorkomen. Verschillende onderzoekers hebben aangetoond dat zeer lage doses sublinguale of transdermale buprenorfine onmiddellijk kunnen worden gestart na het stoppen van volledige agonistische opioïden zonder de ontwenning te versnellen, waardoor buprenorfine-inductie wordt vergemakkelijkt.98,99 Aanvullende studies die deze methode en andere nieuwe buprenorfine-inductiestrategieën beoordelen, zouden van groot klinisch nut zijn, vooral voor patiënten met pijn en een opioïdengebruiksstoornis.