Beheersing van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken

Clinical Significance

Door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken hebben nog steeds een grote invloed op de levenskwaliteit van patiënten die bepaalde anti-neoplastische therapieën ondergaan (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming, and Hu, 2007). CINV kan worden gedefinieerd als acute CINV, vertraagde CINV of anticiperende CINV. Acute CINV treedt op binnen 24 uur na de chemotherapie infusie. Vertraagd CINV begint 24 uur of langer na de chemotherapie infusie en kan tot enkele dagen na het beëindigen van de chemotherapie infusie duren. Anticipatoire CINV kan bij 25% van de patiënten optreden en is een gevolg van klassieke operante conditionering door stimuli die met chemotherapie in verband worden gebracht; meestal treedt het op binnen 12 uur voor de toediening van de behandeling (Camp-Sorrell, 2005). Naast acute, uitgestelde en anticiperende CINV kunnen patiënten ook doorbraak- of refractaire CINV ervaren, die optreedt ondanks profylactische anti-emetische toedieningen.

Volgens Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming en Hu (2007) ontwikkelt 38% van de patiënten die een nieuw chemotherapieregime krijgen acute CINV en maar liefst 64% ontwikkelt uitgestelde CINV. Cohen et al. (2007) toonden ook aan dat het risico op het ontwikkelen van CINV sterk gerelateerd was aan het hebben van CINV in de vorige cyclus, wat het belang illustreert van goed management van CINV bij de initiële behandeling. Ballatori (2007) vond dat meer dan 90% van de patiënten die acute of uitgestelde CINV ervaren ook een impact op hun dagelijkse activiteiten rapporteerden. Shih, Xu, en Elting (2007) toonden aan dat de directe medische kosten van volwassenen in de werkende leeftijd met ongecontroleerde misselijkheid en braken $1300,00 per maand hoger zijn dan hun tegenhangers met gecontroleerde misselijkheid of braken. Dit is een stijging van 30% van de kosten per maand.

Pathofysiologie van CINV

De pathofysiologie van CINV wordt niet helemaal begrepen, maar men denkt dat er vele wegen zijn die ertoe bijdragen. Braken of emesis treedt op wanneer het braakcentrum (VC), gelegen in de medulla nabij het ademhalingscentrum op de bodem van de vierde ventrikel, wordt geactiveerd. Activering van het VC kan voortkomen uit routes in de gastro-intestinale (GI) tractus, chemoreceptor trigger zone (CTZ), vestibulair apparaat, cerebrale cortex of een combinatie van deze routes (Camp-Sorrell, 2005). De VC is gevoelig voor verschillende neurotransmitters die via elke route vrijkomen. Activatie vanuit de vestibulair-cerebellaire pathway, een gevolg van bewegingsziekte of wanneer snelle veranderingen in beweging optreden, is niet direct betrokken bij CINV.

De twee pathways waarvan gedacht wordt dat ze direct betrokken zijn bij CINV zijn de GI tractus en de CTZ. Wanneer snel delende enterochromaffinecellen in het maag-darmkanaal worden beschadigd, komt serotonine vrij dat zich bindt aan vagale afferente receptoren die emesis stimuleren via de CTZ of rechtstreeks via de VC. Het CTZ is een zeer vasculair orgaan dat niet door de bloed-hersenbarrière wordt begrensd en daardoor kwetsbaar is voor blootstelling aan chemotherapie vanuit het bloed en vanuit de cerebrale spinale vloeistof (Wickham, 2004). Het CTZ bevindt zich in het gebied postrema en ligt dicht bij het VC.

Activering van het VC rechtstreeks of via het CTZ resulteert in stimulatie van de speeksel- en ademhalingscentra en controle van de faryngeale, GI en buikspieren. De neurotransmitters die het meest verantwoordelijk zijn voor de activering van de CTZ bij CINV zijn serotonine en substance P. Noradrenaline, somatostatine, enkefaline, acetylcholine, aminoboterzuur, vasopressine en cortisol kunnen ook braken opwekken via de CTZ. Hoewel het VC veel neurotransmitterreceptoren heeft, is het het meest gevoelig voor muscarine en dopamine (Murphy-Ende, 2006).

Onderzoek heeft zich voornamelijk gericht op de pathofysiologie van acute en uitgestelde CINV, waardoor de pathofysiologie van misselijkheid als een enkele entiteit minder bekend is. Men denkt dat misselijkheid gemedieerd wordt door het autonome zenuwstelsel. Ook wordt aangenomen dat het CTZ een grotere rol speelt bij misselijkheid dan bij braken (Murphy-Ende, 2004).

Clinische presentatie

Nausea kan worden omschreven als een onaangenaam of misselijk gevoel dat een verlangen om te braken veroorzaakt. Het is belangrijk op te merken dat misselijkheid niet altijd gepaard gaat met braken. Braken kan worden gedefinieerd als het uitdrijven van de maaginhoud via de mond (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, chap. 60). Klinische verschijnselen die gepaard kunnen gaan met misselijkheid zijn tachycardie, transpiratie, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, bleekheid, overmatige speekselvloed, anorexie en zwakte.

Differentiële diagnose

Misselijkheid en braken bij kankerpatiënten kunnen multifactorieel zijn. Evaluatie van de symptomen moet dit weerspiegelen. Misselijkheid en braken kunnen een structurele, psychologische, chemische, metabole of een combinatie van oorzaken hebben. Bij de evaluatie van kankerpatiënten bij wie CINV wordt vermoed, moet ook rekening worden gehouden met oorzaken zoals pijn, angst, hepatosplenomegalie, darmobstructie, metastase of verhoogde ICP. Immuungecompromitteerde en oudere patiënten moeten ook geëvalueerd worden op bacteriële of virale gastro-enteritis omdat deze populaties kwetsbaarder kunnen zijn voor een infectieus proces. Het is van cruciaal belang om het begin en de duur te achterhalen, evenals alle mogelijke geassocieerde, verergerende of verlichtende symptomen.

Relevantie voor oncologieverpleegkundigen

Oncologieverpleegkundigen zijn in staat om patiënten die een potentieel emetogene therapie ondergaan, voor te lichten over mogelijke risico’s en risicomodificaties, niet-farmacologische behandeling en mogelijke bijwerkingen van voorgeschreven anti-emetica. Beoordeling, communicatie en voorlichting zijn belangrijke verpleegkundige rollen in de succesvolle behandeling van CINV. Kearney et al. (2008) rapporteert dat de symptoomresultaten voor misselijkheid en braken significant verbeterden door gebruik te maken van een programma dat gebruik maakte van door de patiënt gerapporteerde symptomen met behulp van een elektronisch hulpmiddel en verpleegkundig management geleid door op bewijs gebaseerde praktijkprotocollen.

Meer dan 76% van de artsen en 80% van de verpleegkundigen onderschatten de incidentie van vertraagde CINV (Grunberg et al., 2004). Deze opzienbarende statistieken benadrukken het belang van nauwkeurige beoordeling en communicatie. Oncologieverpleegkundigen moeten een grondige anamnese, systeembeoordeling en lichamelijk onderzoek uitvoeren. De voorgeschiedenis moet de kankerdiagnose en alle vroegere en huidige medische aandoeningen omvatten. De beoordeling van de systemen moet alle lichaamssystemen omvatten, omdat dit het veld van differentiële diagnoses kan verkleinen. Een gerichte verpleegkundige lichamelijke beoordeling moet omvatten: vitale functies, evaluatie voor orthostatische hypotensie, beoordeling van de vochtstatus (meten van output, beoordelen op oedeem en controleren van dagelijkse gewichten), pijn, manifestaties van elektrolyten onbalans (malaise, vermoeidheid, zwakte, palpitaties, paresthesieën of spierkrampen) en manifestaties van metabole alkalose (verminderde mentatie, hypotensie of hypoventatie). Ook moeten virale symptomen (myalgieën, arthralgieën, rhinorroe, hoofdpijn, stijve nek, vertigo, tinnitus, pijn op de borst, hoest en koorts) en neurologische en vestibulaire symptomen worden geëvalueerd. Metastatische hersenletsels kunnen een verhoogde intracraniële druk veroorzaken met acute misselijkheid, braken of hoofdpijn tot gevolg. Deze symptomen in combinatie met veranderingen in de motorische of sensorische functie, persoonlijkheidsveranderingen of toevallen moeten onmiddellijk worden geëvalueerd.

Evidence-Based Management Plan

De recente vooruitgang in de medicatie heeft het aantal zeer effectieve middelen dat beschikbaar is voor de behandeling van CINV vergroot. 5-Hydroxytryptamine3 (5-HT3) serotoninereceptorantagonisten zijn onder meer: dolasetron, granisetron, ondansetron en palonosetron. Deze middelen werken door binding aan 5-HT3-receptoren zowel in het perifere als in het centrale zenuwstelsel, waardoor activering van het CTZ wordt voorkomen. Hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar is gebleken met 5-HT3 serotonine receptor antagonisten (Hawkins & Grunberg, 2009), is palonosetron in sommige klinische situaties gunstig vanwege de lange halfwaardetijd (ongeveer 40 uur) en het minimale toxiciteitsprofiel. 5-HT3 serotonine receptor agonisten worden gebruikt om acute CINV te voorkomen en zijn beschikbaar in orale of intraveneuze preparaten.

Neurokinine 1 (NK1) receptor antagonisten worden gebruikt voor vertraagde CINV en werken door binding aan de NK1 receptor en het blokkeren van substance P. Momenteel kan fosaprepitant intraveneus worden toegediend op dag één van de behandeling, gevolgd door twee extra dagen orale therapie (aprepitant) of oraal gedurende 3 dagen. Corticosteroïden, methylprednison of dexamethason, kunnen worden gebruikt als afzonderlijke middelen of in combinaties met 5-HT3 serotoninereceptorantagonisten en/of NK1-receptorantagonisten. Het mechanisme waarmee corticosteroïden CINV verminderen moet nog worden vastgesteld; meerdere klinische studies hebben echter verbeterde resultaten aangetoond wanneer corticosteroïden worden gebruikt in anti-emetische regimes (Musso et al., 2009; Grunberg et al., 2008).

Metoclopramide, compazine en cannabinoïden worden alleen aanbevolen wanneer een patiënt CINV ervaart die refractair is aan 5-HT3 en/of NK1 (Kris et al., 2006). Aanvullende middelen zoals benzodiazepinen en antihistaminica kunnen nuttig zijn als aanvulling op de anti-emetische therapie, maar Kris e.a. raden het gebruik ervan als afzonderlijke middelen af. Benzodiazepinen kunnen nuttig zijn bij patiënten die last hebben van anticiperende misselijkheid. Benzodiazepinen kunnen oraal worden ingenomen vóór de behandeling met chemotherapie om anticiperende misselijkheid te verminderen.

Antiemetische therapieën

5-HT3-antagonisten

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (niet beschikbaar in VS)

NK1 Receptor Antagonisten

• aprepitant (orale formulering)
• fosaprepitant (IV formulering)

Corticosteroïden

• dexamethason
• methylprednisone

andere middelen

• metoclopramide
• compazine
• cannabinoïden
• benzodiazepinen
• antihistaminica

Behandelingsrichtlijnen

Er bestaan verschillende richtlijnen waarin de preventie en behandeling van CINV duidelijk wordt afgebakend. Wellicht de meest genoemde gepubliceerde richtlijnen zijn die van de American Society of Clinical Oncology (ASCO), de Oncology Nursing Society (ONS) en de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Naleving van de goedgekeurde richtlijnen is essentieel voor betere CINV resultaten. Ihbe-Heffinger et al. (2004) ontdekten dat meer dan 50% van de patiënten werd behandeld met een profylactisch regime dat niet in overeenstemming was met de ASCO-richtlijnen en dat een significant groter deel van deze onderbehandelde patiënten vertraagde CINV ervoeren dan juist behandelde patiënten. Om CINV doeltreffend te voorkomen en te behandelen, moet het emetogene potentieel correct worden vastgesteld.

Chemotherapieën die als zeer emetogeen (HEC) worden beschouwd, hebben een incidentie van CINV van meer dan 90% en omvatten cisplatine, mechlorethamine, streptozocine, cyclofosfamide (meer dan 1.500 mg/m2); matig emetogene chemotherapieën (MEC) omvatten behandelingen met een incidentie van 30%-90% en omvatten oxaliplatine, cytarabine (meer dan 1 Gm/m2), carboplatine, ifosfamide, doxorubicine, daunorubicine, epirubicine, idarubicine en irinotecan. Paclitaxel, docetaxel, mitoxantrone, etoposide, pemetrexed, methotrexaat, mitomycine C, gemcitabine, cytarabine (minder dan 100mg/m2), 5-fluorouracil, bortezomib, cetuximab en trastuzumab hebben een incidentie van 10%-30% van CINV en worden beschouwd als regimens met een laag risico (Grunberg, 2007).

De drie richtlijnen komen sterk overeen voor de preventie van CINV met HEC. NCCN, ONS en ASCO zijn het erover eens dat acute CINV moet worden voorkomen met een 5-HT3-antagonist met dexamethason en aprepitant en/of lorazepam. Richtlijnen voor de preventie van vertraagde misselijkheid bij HEC komen ook sterk overeen en omvatten dexamethason en aprepitant op dag 2 en 3 van de chemotherapiecyclus (Kris et al., 2006, Tipton et al., 2007, NCCN, 2008). ONS en NCCN-richtlijnen vermelden ook lorazepam als mogelijke behandeling van vertraagde misselijkheid (Tipton et al, NCCN).

De richtlijnen voor de preventie van CINV met MEC variëren enigszins. ONS en NCCN zijn het erover eens dat voor preventie van acute CINV een 5-HT3-antagonist, dexamethason en aprepitant met of zonder lorazepam moeten worden gegeven, terwijl de ASCO-richtlijnen eenvoudigweg het gebruik van een 5-HT3-antagonist met dexamethason adviseren (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Ook de richtlijnen voor vertraagde preventie van CINV bij MEC verschillen. De ONS beveelt aan aprepitant te gebruiken in combinatie met dexamethason, 5-HT3 antagonist, metoclopramide en/of difenhydramine op dag 2 en 3 van de chemotherapie; de NCCN daarentegen vermeldt geen metoclopramide of difenhydramine in de voorgestelde behandeling van uitgestelde CINV (Tipton et al., NCCN). De ASCO-richtlijnen stellen dat vertraagde CINV moet worden voorkomen met dexamethason of 5-HT3-antagonist op dag 2-3, met de uitzondering dat personen die cyclofosfamide plus anthracycline krijgen, antiemetische bescherming moeten krijgen als HEC-risico (Kris et al.).

Volgens de ASCO-richtlijnen hebben personen die LEC krijgen alleen dexamethason nodig vóór de behandeling, terwijl de ONS-richtlijnen daarentegen geen anti-emeticum of een van de volgende middelen aanbevelen: dexamethason, prochloperazine, metoclopramide of lorazapam. De NCCN-richtlijnen voor LEC zijn vergelijkbaar met die van ONS, met de mogelijkheid om desgewenst difenhydramine toe te voegen (Kris et al., Tipton et al., NCCN). ASCO, ONS en NCCN richtlijnen bevelen geen profylactische anti-emetica aan voor chemotherapieregimes met een emetogeen potentieel van minder dan 10%.

Conclusie

Acute, vertraagde, anticiperende en doorbraak misselijkheid blijven een negatieve invloed hebben op de QOL van patiënten die kankertherapieën krijgen. Het is absoluut essentieel dat zorgverleners dit probleem nauwkeurig onderkennen en behandelen. Om de resultaten voor de patiënt te verbeteren, moeten zorgverleners vertrouwd raken met de richtlijnen voor klinische praktijk en deze opvolgen, evenals de huidige informatie die op bewijs is gebaseerd. In de toekomst zou bijkomend onderzoek naar niet-farmaceutische interventies nuttig zijn. Er zijn aanwijzingen dat hypnose effectief kan zijn bij de behandeling van anticiperende CINV (Richardson et al., 2007) en uit vroeg onderzoek blijkt dat alternatieve behandelingen zoals acupunctuur en massage ook nuttig kunnen zijn bij de preventie van CINV. Naarmate nieuwe kankertherapieën beschikbaar komen, is het van cruciaal belang om de symptomen effectief te beheersen ten voordele van de patiënten.