ArticleAllosteric Regulation of Glycogen Synthase Controls Glycogen Synthesis in Muscle

Glycogen synthase (GS), een sleutelenzym in de glycogeensynthese, wordt geactiveerd door de allosterische stimulator glucose-6-fosfaat (G6P) en door defosforylering door inactivatie van GS kinase-3 met insuline. Het relatieve belang van deze twee regulatiemechanismen in de controle van GS is niet vastgesteld, voornamelijk door de complexe wisselwerking tussen meerdere fosforyleringsplaatsen en allosterische effectoren. Hier identificeren we een residu dat een belangrijke rol speelt in de allosterische activatie van GS door G6P. We genereerden knockin muizen waarin wild-type spier GS werd vervangen door een mutant die niet geactiveerd kon worden door G6P maar nog wel normaal geactiveerd kon worden door defosforylatie. Wij tonen aan dat knockin muizen die de G6P-ongevoelige mutant tot expressie brengen een ∼80% verminderde spierglycogeensynthese door insuline vertonen en een duidelijk verlaagd glycogeenniveau. Onze studie levert genetisch bewijs dat allosterische activering van GS het primaire mechanisme is waardoor insuline in vivo spierglycogeenaccumulatie bevordert.