Apomorfine

De farmacologische effecten van het natuurlijk voorkomende aporfine in de blauwe lotus (N. caerulea) waren bekend bij de oude Egyptenaren en Maya’s, waarbij de plant voorkomt op grafschilderingen en in verband wordt gebracht met entheogene riten. Het wordt ook waargenomen in Egyptische erotische cartoons, wat suggereert dat zij zich bewust waren van de erectogene eigenschappen ervan.

De moderne medische geschiedenis van apomorfine begint met de synthese ervan door Arppe in 1845 uit morfine en zwavelzuur, hoewel het aanvankelijk sulfomorfide werd genoemd. Matthiesen en Wright (1869) gebruikten zoutzuur in plaats van zwavelzuur in het proces en noemden de resulterende verbinding apomorfine. Aanvankelijk was er belangstelling voor de verbinding als braakmiddel, getest en veilig bevonden door de Londense arts Samuel Gee, en voor de behandeling van stereotypieën bij neerhofdieren. De sleutel tot het gebruik van apomorfine als gedragswijziger was het onderzoek van Erich Harnack, wiens experimenten met konijnen (die niet braken) aantoonden dat apomorfine krachtige effecten had op de activiteit van konijnen, waarbij likken, knagen en in zeer hoge doses convulsies en de dood werden geïnduceerd.

Behandeling van alcoholismeEdit

Apomorfine was een van de vroegst gebruikte farmacotherapieën voor alcoholisme. De Keeley-kuur (jaren 1870 tot 1900) bevatte apomorfine, naast andere ingrediënten, maar de eerste medische rapporten over het gebruik ervan voor meer dan zuivere emesis komen van James Tompkins en Charles Douglas. Tompkins rapporteerde, na injectie van 6,5 mg (“een tiende van een korrel”):

In vier minuten volgde vrije emesis, stijfheid maakte plaats voor ontspanning, opwinding voor slaperigheid, en zonder verdere medicatie viel de patiënt, die voorheen wild en delirant was geweest, weg in een rustige slaap.

Douglas zag twee toepassingen voor apomorfine:

een paroxysme van dipsomanie …. in minieme doses is het veel efficiënter in het stillen van de dipsomane hunkering dan strychnine of atropine … vier of zelfs drie milliliter van de oplossing controleert gewoonlijk gedurende enkele uren de onophoudelijke eisen van de patiënt … wanneer hij ontwaakt uit de apomorfineslaap kan hij nog steeds alcohol eisen, hoewel hij dan nooit meer zo aandringt als voorheen. Daarom kan het nodig zijn de dosis te herhalen en zelfs twee- of driemaal daags te blijven toedienen. Dergelijke herhaalde doses behoeven echter niet zo groot te zijn: 4 of zelfs 3 m is gewoonlijk voldoende.

Dit gebruik van kleine, voortdurende doses (1/30ste van een korrel, of 2,16 mg volgens Douglas) apomorfine om het verlangen naar alcohol te verminderen komt enige tijd vóór Pavlovs ontdekking en publicatie van het idee van de “geconditioneerde reflex” in 1903. Deze methode bleef niet beperkt tot Douglas; de Ierse arts Francis Hare, die vanaf 1905 in een sanatorium buiten Londen werkte, gebruikte ook lage doses apomorfine als behandeling en beschreef het als “het nuttigste geneesmiddel in de therapie van dronkenschap”. Hij schreef:

In (het) sanatorium wordt het gebruikt in drie verschillende reeksen van omstandigheden: (1) bij maniakale of hysterische dronkenschap: (2) tijdens een dipsomanie, om het verlangen naar alcohol te stillen; en (3) bij een bijzondere vorm van essentiële slapeloosheid… De geestelijke toestand van de patiënt is volledig veranderd. Hij kan nuchter zijn: hij is voor het ogenblik vrij van elk verlangen naar alcohol. Het verlangen kan echter terugkeren, en dan is het nodig de injectie te herhalen, het kan verschillende keren zijn met tussenpozen van enkele uren. Deze opeenvolgende injecties moeten vrij klein zijn, 3 tot 6 min. zijn voldoende. Doses van deze grootte zijn zelden emetisch. Er is weinig bleekheid in het gezicht, een gevoel als van het begin van zeeziekte, misschien een lichte malaise met een plotseling wegvallen van het verlangen naar alcohol, gevolgd door een lichte en korte dommeling.

Hij merkte ook op dat er een belangrijk vooroordeel leek te bestaan tegen het gebruik van apomorfine, zowel door de associaties met de naam als door de terughoudendheid van artsen om alcoholisten hypodermische injecties te geven. In de VS maakte de Harrison Narcotics Tax Act het werken met morfine-derivaten uiterst moeilijk, ondanks het feit dat apomorfine zelf geen opiaat is.

In de jaren vijftig werd de neurotransmitter dopamine in de hersenen ontdekt door Kathleen Montagu, en een jaar later als neurotransmitter gekarakteriseerd door Arvid Carlsson, waarvoor hij de Nobelprijs zou krijgen. A.N. Ernst ontdekte vervolgens in 1965 dat apomorfine een krachtige stimulant van dopaminereceptoren was. Dit, samen met het gebruik van sublinguale apomorfine-tabletten, leidde tot een hernieuwde belangstelling voor het gebruik van apomorfine als behandeling voor alcoholisme. Een reeks studies van niet-emetisch apomorfine bij de behandeling van alcoholisme werden gepubliceerd, met meestal positieve resultaten. Er waren echter weinig klinische gevolgen.

Ziekte van ParkinsonEdit

Het gebruik van apomorfine voor de behandeling van “the shakes” werd voor het eerst geopperd door Weil in Frankrijk in 1884, hoewel het schijnbaar niet werd voortgezet tot 1951. Het klinisch gebruik ervan werd voor het eerst gerapporteerd in 1970 door Cotzias e.a., hoewel de emetische eigenschappen en de korte halfwaardetijd oraal gebruik onpraktisch maakten. Uit een latere studie bleek dat de combinatie van het geneesmiddel met het anti-emetische domperidon de resultaten aanzienlijk verbeterde. De commercialisering van apomorfine voor de ziekte van Parkinson volgde op het succesvolle gebruik ervan bij patiënten met refractaire motorische schommelingen met behulp van intermitterende reddingsinjecties en continue infusies.

AversietherapieEdit

Aversietherapie bij alcoholisme had zijn wortels in Rusland in het begin van de jaren 1930, met vroege artikelen van Pavlov, Galant en Sluchevsky en Friken, en zou een stam blijven in de Sovjet-behandeling van alcoholisme tot ver in de 1980s. In de VS was een bijzonder opmerkelijke toegewijde Dr Voegtlin, die in het midden of het einde van de jaren 1930 aversietherapie met apomorfine probeerde. Hij vond echter dat apomorfine minder in staat was negatieve gevoelens op te wekken bij zijn proefpersonen dan het sterkere en onaangenamere emetine.

In het VK echter werd met de publicatie van het artikel “Apomorphine in the treatment of Anxiety States” uit 1934 van J Y Dent (die later Burroughs ging behandelen) de belangrijkste methode uiteengezet waarmee apomorfine zou worden gebruikt voor de behandeling van alcoholisme in Groot-Brittannië. Zijn methode in dat artikel is duidelijk beïnvloed door het toen nieuwe idee van aversie:

Hij krijgt zijn favoriete drankje, en zijn favoriete merk van dat drankje… Hij neemt het sterker in dan hij gewend is… De kleine dosis apomorfine, een twintigste van een korrel, wordt nu onderhuids in zijn dij toegediend, en hem wordt verteld dat hij over een kwartier ziek zal zijn. Een glas whisky en water en een fles whisky worden naast zijn bed gezet. Om zes uur (vier uur later) wordt hij opnieuw bezocht en dezelfde behandeling wordt opnieuw toegediend… De verpleegster wordt in vertrouwen verteld dat, indien hij niet drinkt, gedurende de nacht om negen uur, om één uur en om vijf uur één veertigste van een korrel apomorfine moet worden ingespoten, maar dat, indien hij drinkt, de injectie snel na het drinken moet worden gegeven en kan worden opgevoerd tot een interval van twee uur. s Morgens om ongeveer tien uur krijgt hij weer een of twee glazen whisky met water… en weer wordt een twintigste van een korrel apomorfine geïnjecteerd… De volgende dag mag hij eten wat hij wil, hij mag zoveel thee drinken als hij wil… Hij zal sterk genoeg zijn om op te staan en twee dagen later verlaat hij het huis.

Hoewel hij zelfs in 1934 al wantrouwig stond tegenover het idee dat de behandeling een zuivere geconditioneerde reflex was – “hoewel braken een van de manieren is waarop apomorfine de patiënt oplucht, geloof ik niet dat het de voornaamste therapeutische werking is.” – en in 1948 schreef hij:

Het is nu vijfentwintig jaar geleden dat ik begon met de behandeling van gevallen van angst en alcoholisme met apomorfine, en veertien jaar geleden heb ik mijn eerste verhandeling voor dit Genootschap voorgelezen. Tot dan toe had ik gedacht, en, jammer genoeg, zei ik in mijn verhandeling, dat de verdienste van de behandeling lag in de geconditioneerde reflex van afkeer die bij de patiënt werd opgewekt. Deze bewering is zelfs geen halve waarheid… Ik ben tot de conclusie gedwongen dat apomorfine nog een andere werking heeft dan het opwekken van braakneigingen.

Dit leidde tot zijn ontwikkeling van lagere doses en niet-aversieve methoden, die de inspiratie zouden vormen voor een positieve proef met zijn methode in Zwitserland door Dr. Harry Feldmann en latere wetenschappelijke tests in de jaren zeventig, enige tijd na zijn dood. Het gebruik van apomorfine in aversietherapie was echter ontsnapt aan alcoholisme, waarbij het gebruik ervan voor de behandeling van homoseksualiteit leidde tot de dood van een Britse legerkapitein Billy Clegg HIll in 1962, wat hielp om de reputatie te cementeren als een gevaarlijke drug die voornamelijk wordt gebruikt in archaïsche gedragstherapieën.

OpioïdenverslavingEdit

In zijn Deposition: Testimony Concerning a Sickness in de inleiding van latere edities van Naked Lunch (voor het eerst gepubliceerd in 1959), schreef William S. Burroughs dat de behandeling met apomorfine de enige effectieve remedie was tegen opioïdeverslaving die hij was tegengekomen:

De apomorfine-kuur is kwalitatief anders dan andere geneeswijzen. Ik heb ze allemaal geprobeerd. Korte reductie, langzame reductie, cortisone, antihistaminica, kalmeringsmiddelen, slaapmiddelen, tolserol, reserpine. Geen van deze kuren duurde langer dan de eerste kans op terugval. Ik kan zeggen dat ik nooit metabolisch genezen was tot ik de apomorfine kuur nam… De dokter, John Yerbury Dent, legde me uit dat apomorfine inwerkt op de achterhersenen om de stofwisseling te reguleren en de bloedstroom zodanig te normaliseren dat de enzymstroom van de verslaving over een periode van vier tot vijf dagen wordt vernietigd. Als de hersenen eenmaal gereguleerd zijn, kan apomorfine worden gestaakt en alleen nog worden gebruikt in geval van terugval.

Hij betreurt het verder dat er op het moment dat hij dit schreef weinig tot geen onderzoek is gedaan naar apomorfine of varianten van het middel om de effecten ervan op het genezen van verslaving te bestuderen, en misschien ook de mogelijkheid om de positieve effecten te behouden en tegelijkertijd de bijwerking van braken te verwijderen.

Ondanks zijn beweringen gedurende zijn hele leven, is Burroughs nooit echt van zijn verslaving genezen en was hij binnen enkele jaren na zijn apomorfine “kuur” weer terug in het gebruik van opiaten. In verschillende werken en interviews hield hij echter vast aan de effectiviteit van apomorfine.