Anti-fosfatidylserine/ protrombine antilichamen zijn geassocieerd met ongunstige zwangerschapsuitkomsten

In onze groep van 169 patiënten hadden 12 (6%) een voorgeschiedenis van trombose en de prevalentie van alle geteste aPL was bij hen hoger in vergelijking met gezonde controles (). Uitsluiting van deze 12 patiënten uit logistische regressie-analyses toonde aan dat de frequenties van aCL en aPS/PT antilichamen nog steeds significant hoger waren in vergelijking met gezonde controles ( en , resp.).

4. Discussie

Wanneer verschillende studies aPL-positiviteit evalueerden bij APS patiënten met een voorgeschiedenis van trombose, stelden slechts enkele studies een associatie vast van verschillende aPL met individuele obstetrische afwijkingen kenmerkend voor APS. De vraag rijst of hetzelfde profiel van aPL voorkomt bij APS patiënten met een voorgeschiedenis van trombose in vergelijking met obstetrische APS. Er is algemene consensus om te screenen op LA, aCL, en anti-GPI, maar de rol van andere auto-antistoffen blijft controversieel. Daarom werd de noodzaak geopperd om meer cohort studies uit te voeren om de incidentie van niet-criteria aPL in zwangerschapsverlies te bepalen. Sindsdien richtte onze groep zich op het evalueren van de prevalentie van aPS/PT antilichamen bij vrouwelijke patiënten die verschillende obstetrische complicaties ondervonden tijdens hun zwangerschap.

We vonden een totale prevalentie van aPS/PT van 13,0%, aCL van 12,4%, LA, en anti-GPI minder dan 8,0% in onze groep patiënten met obstetrische complicaties die karakteristiek zijn voor APS. Zowel aPS/PT als aCL kwamen significant vaker voor in ons cohort van patiënten vergeleken met gezonde bloeddonors. Echter, aCL correleerde alleen met late zwangerschapsmorbiditeit en prematuriteit, terwijl aPS/PT de enige antilichamen waren die geassocieerd waren met vroeg recidiverend zwangerschapsverlies, evenals met late zwangerschapsmorbiditeit en prematuriteit. Onze bevindingen zijn in overeenstemming met Clark et al. die voorstelden om aCL-geassocieerd vroeg recidiverend zwangerschapsverlies uit de classificatiecriteria te schrappen wegens inconsistente prevalentie van aCL in deze populatie en een toenemende hoeveelheid bewijsmateriaal wijst erop dat deze klinische manifestatie van APS te onderscheiden is van laat verlies of vroege bevalling met placenta-infarct. Echter, volgens onze resultaten kan het vaststellen van aPS/PT in associatie met vroeg recidiverend zwangerschapsverlies gunstig zijn. Wij vonden bij 7% (11/169) van de patiënten aPS/PT positief en negatief voor alle andere geteste aPL en bij 63% (7/11) van hen trad vroeg recidiverend zwangerschapsverlies op. Slechts één gepubliceerde studie bevestigde ook de associatie van antitrombine antilichamen met vroegtijdig zwangerschapsverlies; deze studie verschilde echter van de huidige studie in die zin dat zij aPT-A maten en patiënten includeerden bij wie de zwangerschap spontaan eindigde binnen 20 WG . Rekening houdend met de herziene laboratoriumcriteria van Sydney voor APS, was slechts 17,8% (30/169) van de patiënten in onze studie positief voor LA of aCL en/of anti-GPI, maar wanneer aPS/PT werd geëvalueerd als een aanvullende parameter, was 24,8% (41/169) van de patiënten aPL-positief.

We hebben ook de frequentie van aPL bepaald bij 42 patiënten die minder dan 3 miskramen hadden doorgemaakt vóór 10e WG en die niet voldeden aan de criteria voor APS-classificatie. In overeenstemming met onze verwachtingen was de prevalentie van alle aPL in deze groep zeer laag (<7%) en verschilde niet van frequenties gevonden bij gezonde vrouwen.

De review van de literatuur bracht 12 studies aan het licht gedateerd van 1997 tot 2013. Meer dan de helft van de artikelen werd gepubliceerd vóór 2006, toen nieuwe herziene classificatiecriteria werden aanvaard. Vijf studies testten alleen aPT-A antilichamen, die (volgens nieuwere gegevens) minder significant zijn voor APS . Van de vijf grotere studies, met meer dan 100 patiënten, toonden er drie een significante associatie van aPS/PT of aPT-A met obstetrische complicaties; één vond geen significante associatie; zij maten echter alleen aPT-A antilichamen , en één werd uitgevoerd vóór 2006 en recruteerde patiënten met meer dan twee recidiverende miskramen, in plaats van drie . Tegenstrijdige gegevens in de literatuur en het gebrek aan studies die de rol van antiprotrombine antilichamen bij obstetrische APS onderzochten, brachten ons ertoe het voorkomen van deze antilichamen bij verschillende vroege en late ongunstige zwangerschapsuitkomsten te bestuderen. De totale prevalentie van aPS/PT antilichamen in onze studie was 13,0%. Dit aantal is hoger dan dat van Andreoli et al. die 120 studies onderzochten die LA, aCL en anti-GPI onderzochten en een totale aPL frequentie gaven geschat op 6% voor zwangerschapsmorbiditeit. Zeldzame studies onderzochten de klinische betekenis van antiprotrombine antilichamen in relatie tot ongunstige obstetrische resultaten. Akimoto et al. vonden dat de gemiddelde titer van antiprothrombine-1 antilichamen bij patiënten met spontane abortus groter was dan bij normale zwangere vrouwen. Latere studies toonden echter geen verband aan tussen antiprotrombine antilichamen (aPT of aPS/PT) en vroeg recurrent zwangerschapsverlies. Bertolaccini et al. vonden een correlatie tussen aPS/PT en foetale sterfte na de 10e WG maar niet met vroegtijdig zwangerschapsverlies of prematuriteit. Marozio et al. rapporteerden een positieve correlatie tussen aPT-A en een ongunstige late zwangerschapsuitkomst. Twee recente studies vonden een correlatie tussen aPS/PT en obstetrische afwijkingen; geen van beide studies specificeerde echter de soorten zwangerschapscomplicaties.

Onze studie bevestigde niet de associatie van anti-GPI of LA met een van de ongunstige zwangerschapsuitkomsten. Dit is in overeenstemming met de conclusies van de systematische review , wat impliceert dat er momenteel onvoldoende gegevens zijn om een significant verband vast te stellen tussen anti-GPI en zwangerschap morbiditeit. In de studie van Clark e.a. , die 2257 vrouwen omvatte die een hoog-risico zwangerschapskliniek bezochten, testte minder dan 1% van de patiënten met een vroegtijdige terugkerende miskraam positief op LA, terwijl anderzijds patiënten die positief waren voor LA significant vaker een voorgeschiedenis van trombose hadden. Mogelijk zijn LA en anti-GPI veel meer geassocieerd met trombotische APS dan met obstetrische APS, terwijl aCL en aPS/PT geassocieerd lijken te zijn met beide typen APS.

De diagnostische nauwkeurigheid van individuele aPL voor zwangerschapsverliezen gedefinieerd volgens APS classificatiecriteria, bepaald door AUC, was laag, variërend van 0,499 voor anti-GPI tot 0,549 voor aCL of aPS/PT (Tabel 5). In onze vorige studie varieerde de AUC voor verschillende aPL en APS (trombotisch of obstetrisch) van 0,88 voor IgG aCL tot 0,55 voor IgM anti-GPI, terwijl Otomo et al. een AUC (voor de herziene criteria van Sydney) van 0,688 vaststelden. Bepaalde patiënten met klinische symptomen die significant zijn voor APS, die voldoen aan de klinische criteria, zijn negatief voor alle geteste aPL en binnen deze groep zou aPS/PT ondanks een lagere AUC de diagnose van APS kunnen verbeteren, waardoor de gevoeligheid van de totale aPL zou toenemen.

Tot dusver is het mechanisme waardoor antiprotrombine antilichamen betrokken zouden kunnen zijn bij de morbiditeit tijdens de zwangerschap niet opgehelderd. Het is echter zeer waarschijnlijk dat er meer mogelijke routes bij betrokken zijn. Er is gesuggereerd dat zij kunnen leiden tot zwangerschapsverlies door de bevordering van microvasculaire placentatrombose, hetgeen werd ondersteund door histologische bevindingen . De trofoblast van de placenta is het belangrijkste orgaan waarin fosfatidylserine sterk is blootgesteld op het buitenste blad van het membraan. Tijdens de embryonale en placentale differentiatie treedt een verstoring van de lipide asymmetrie op, die leidt tot blootstelling van fosfatidylserine aan het buitenste oppervlak. Antitrombine antilichamen zouden een crosslink kunnen vormen tussen protrombine en het celoppervlak, waar zij de zwangerschap zouden kunnen compliceren door complementactivatie of door interferentie met signaaltransductie, wat volgens de resultaten van de in vivo experimenten een essentiële factor lijkt te zijn voor het tot uiting komen van de ziekte. Een verhoogd aantal apoptotische gebeurtenissen van reuscellen in de fosfatidylserine-blootgestelde ectoplacenta werden waargenomen, wat kan leiden tot onvoldoende ontwikkeling van de placenta met als gevolg embryo’s klein voor datum of foetaal verlies . Anderzijds is waargenomen dat bij muizen protrombine een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van het embryo en dat een tekort aan protrombine leidt tot embryonale en neonatale letaliteit . Het lijdt geen twijfel dat de wegen waarlangs antitrombine antilichamen betrokken zijn bij de pathogenese van APS verder moeten worden onderzocht, maar niettemin is aangetoond dat voor APS behandelde patiënten goede zwangerschapsresultaten hebben . Een review door Marchetti et al. concludeerde dat screening van APS-patiënten met een hoog risico noodzakelijk is om hun zwangerschapsuitkomsten te verbeteren, en wij toonden aan dat screening van het aPL-profiel, inclusief aPS/PT, naast LA, aCL, en anti-GPI, een betere evaluatie van APS-patiënten met een hoog risico mogelijk zou kunnen maken en mogelijk verdere zwangerschapsverliezen zou kunnen voorspellen. Evenzo suggereerden Ulcova-Gallova et al. dat bepaling van aPL alleen tegen cardiolipine bij patiënten met reproductief falen niet voldoende is voor obstetrisch-gynecologische diagnose; daarom zou onderzoek van aPS/PT bij deze groep patiënten gerechtvaardigd kunnen zijn.

5. Conclusie

aPS/PT zijn geassocieerd met ongunstige zwangerschapsuitkomsten, onafhankelijk van andere antifosfolipide antistoffen. Daarom zou de meting van aPS/PT de evaluatie kunnen verbeteren van patiënten met vroeg recidiverend zwangerschapsverlies, die niet ontdekt worden door andere aPL-testen. Verdere studies met een groter aantal patiënten met zwangerschapscomplicaties en/of reproductief falen en ogenschijnlijk gezonde donoren zijn nodig om de onafhankelijke effecten van verschillende antifosfolipide antistoffen, evenals aPS/PT, te bepalen en het potentiële gebruik ervan in de klinische praktijk te bevestigen.

Afkortingen

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.

Acknowledgment

Dit werk werd ondersteund door het Ministerie van Hoger Onderwijs, Wetenschap en Technologie van Slovenië via de National Research Program Grant (no. P3-0314).