Andrew B. Nobel

Genetische variatie in een populatie wordt meestal bestudeerd door de analyse van single nucleotide polymorfismen (SNPs), dat zijn genetische varianten die op specifieke plaatsen in het genoom voorkomen. Expressie kwantitatieve trek loci (eQTL) analyse tracht genetische varianten te identificeren die de expressie van één of meer genen beïnvloeden: een gen-SNP paar waarvoor de expressie van het gen geassocieerd is met de allelische configuratie van de SNP wordt een eQTL genoemd. Identificatie van eQTLs is een krachtig hulpmiddel gebleken bij het bestuderen en begrijpen van ziekten in menselijke en andere populaties.

Gebruik makend van moderne genotype en expressie arrays, kan een typische eQTL analyse miljoenen SNPs en tienduizenden genen omvatten, waardoor berekening en meervoudige testen belangrijke uitdagingen vormen. Zelfs lokale (cis) eQTL analyses die de aandacht beperken tot nabije genen en SNPs kunnen tientallen miljoenen gen-SNP paren omvatten. Ons eerste werk op het gebied van eQTL-analyse was gericht op snelle berekening van associatiestatistieken in homozygote populaties, en daaropvolgende tests. Wij onderzoeken momenteel het gebruik van iteratieve testmethoden om de kracht van volledige (trans) eQTL analyses te vergroten. Als aanvulling op eQTL testen, hebben we onlangs een eenvoudig log-of-lineair model ontwikkeld voor de beoordeling van de effectgrootte van een eQTL, een belangrijk probleem dat niet veel systematische aandacht heeft gekregen in de literatuur.

Tot op heden hebben de meeste eQTL studies gekeken naar de effecten van genetische variatie op expressie binnen een enkel weefsel (meestal bloed). Een belangrijke volgende stap is de gelijktijdige analyse van eQTLs in meerdere weefsels. Multi-weefsel analyse heeft het potentieel om de bevindingen van single tissue eQTL studies te verbeteren door het lenen van kracht over weefsels, en om fundamentele biologische vragen over de aard en de bron van de verschillen tussen weefsels aan te pakken. Een belangrijk kenmerk van multiple tissue studies is dat een SNP geassocieerd kan zijn met de expressie van een gen in sommige weefsels, maar niet in andere. In samenwerking met het NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium hebben wij een empirische Bayes procedure ontwikkeld, MT-eQTL genaamd, voor multi-weefsel eQTL analyse. De procedure, die in staat is om te testen op complexe associatiepatronen over meerdere weefsels, was een van de twee methoden die gebruikt werden voor het testen van eQTL’s in de recente Science paper van het Consortium. De MT-eQTL procedure is beperkt tot negen of tien weefsels, maar we werken momenteel aan uitbreidingen die zullen schalen tot maar liefst twintig of dertig weefsels.