Aldosteronantagonisten bij hypertensie en hartinsufficiëntie

Spironolacton, een competitieve aldosteronreceptorantagonist (ARA), is van oudsher de behandeling van eerste keus bij idiopathisch hyperaldosteronisme (IHA) en voor preoperatief beheer van aldosteron producerend adenoom (APA). Spironolacton wordt gedeeltelijk geabsorbeerd, wordt uitgebreid gemetaboliseerd, hoofdzakelijk door de lever, en de therapeutische eigenschappen zijn toe te schrijven aan de actieve metaboliet canrenon. Bij therapeutische doses van 25 tot 400 mg per dag houdt spironolacton in de meerderheid van de gevallen de bloeddruk en hypokaliëmie onder controle. Endocriene bijwerkingen zijn vaak geassocieerd en bestaan voornamelijk uit gynaecomastie, verminderd libido en impotentie bij mannen en menstruele onregelmatigheden bij vrouwen. Canrenon en het K+ zout van canrenoaat worden ook klinisch gebruikt: zij vermijden de vorming van tussenproducten met anti-androgene en progestationele werking, waardoor bijwerkingen minder vaak voorkomen. Voorts wordt een betrekkelijk nieuwe selectieve ARA-verbinding (eplerenon) met verminderde affiniteit voor androgeen- en progesteronreceptoren momenteel klinisch onderzocht. Bij essentiële hypertensie kan aldosteron bijdragen tot hypertensie en de incidentie van myocardhypertrofie en cardiovasculaire voorvallen verhogen. Anderzijds wordt remming van het renine-angiotensine-ldosteronsysteem (RAAS) in verband gebracht met een verlaging van de bloeddruk, met een regressie van de linker ventrikelhypertrofie en een vermindering van de schade aan de doelorganen. Daarom is ARA voorgesteld als een aanvullende behandeling naast ACE-remmers en angiotensine-receptorantagonisten. Van aldosteron is ook bekend dat het een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van congestief hartfalen (CHF). In vitro en in vivo bewijzen wijzen erop dat aldosteron myocardiale fibrose bevordert. Dit effect weerspiegelt directe, extra-epitheliale acties van aldosteron via cardiale MR die in diermodellen door ARA’s worden tegengegaan. Het RAAS is chronisch geactiveerd in CHF. Niet-kaliumsparende diuretica stimuleren het RAAS nog meer en veroorzaken hypokaliëmie. Daarom werd het gebruik van ARA’s bij CHF in eerste instantie voorgesteld om kalium- en magnesiumdepletie te corrigeren. Momenteel zijn ARA’s geïndiceerd bij de behandeling van primair hyperaldosteronisme, bij oedemateuze aandoeningen bij patiënten met CHF, bij levercirrose die gepaard gaat met oedeem en ascites, bij essentiële hypertensie en bij hypokaliëmie. De indicatie als aanvullende therapie bij hartfalen wordt momenteel onderzocht. Het is bekend dat zelfs hoge doses ACE-remmers het RAAS niet volledig onderdrukken; aldosteron kan ontsnappen via mechanismen die niet van angiotensine II afhankelijk zijn. Toevoeging van spironolacton aan een ACE-remmer veroorzaakt een duidelijke diurese en symptomatische verbetering. In de afgelopen jaren werd de RALES-studie (Randomized Aldactone Evaluation Study) georganiseerd om de werkzaamheid van combinatietherapie met spironolacton en ACE-remmer bij patiënten met CHF, klasse III of IV NYHA te onderzoeken. De studie werd 18 maanden voortijdig stopgezet omdat de resultaten statistisch en klinisch zo significant waren dat het onethisch zou zijn om de studie voort te zetten. Er wordt een daling van 30 procent gerapporteerd in sterfte en ziekenhuisopname voor cardiale oorzaken in de met spironolacton behandelde groep versus de placebogroep.