1

Een team onder leiding van Chuanhai Cao, PhD, van de University of South Florida Health (USF Health), heeft zich gericht op het overwinnen, bij mensen met een verminderde immuniteit, van overtollige ontsteking en andere complicaties die de ontwikkeling van een therapeutisch Alzheimervaccin belemmeren.

Nu, een preklinische studie door Dr. Cao en collega’s geeft aan dat een antigeen-presenterend dendritisch vaccin met een specifieke antilichaamrespons op oligomere Aβ veiliger kan zijn en klinisch voordeel kan bieden bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Het vaccin, genaamd E22W42 DC, maakt gebruik van immuuncellen bekend als dendritische cellen (DC) geladen met een gemodificeerde Aβ-peptide als het antigeen.

De Alzheimer muismodelstudie van dit nieuwe onderzoeksvaccin werd vroeg online gepubliceerd 13 oktober in het Journal of Alzheimer’s Disease.

Eén van de twee kenmerkende pathologieën van de ziekte van Alzheimer is verharde afzettingen van Aβ die samenklonteren tussen zenuwcellen (amyloïde eiwitplaques) in de hersenen; de andere is neurofibrillaire klitten van tau-eiwit binnen hersencellen. Beide leiden tot beschadigde neurologische celsignalering, die uiteindelijk het begin van de ziekte van Alzheimer en symptomen veroorzaakt.

“Dit therapeutische vaccin maakt gebruik van de lichaamseigen immuuncellen om de giftige Aβ-moleculen aan te pakken die zich schadelijk ophopen in de hersenen,” zei hoofdonderzoeker Dr. Cao, een neurowetenschapper aan het USF Health Taneja College of Pharmacy, USF Health Morsani College of Medicine en het Byrd Alzheimer’s Center van de universiteit. “En, wat belangrijk is, het biedt sterke immunomodulerende effecten zonder een ongewenste, vaccin-geassocieerde auto-immuunreactie in de ouder wordende muizen te induceren.”

Helaas zijn klinische proeven van alle anti-amyloïde behandelingen voor de ziekte van Alzheimer tot nu toe mislukt — inclusief de eerste vaccinproef gericht tegen Aβ (AN-1792), die in 2002 werd opgeschort nadat verschillende geïmmuniseerde patiënten ontstekingen in het centrale zenuwstelsel ontwikkelden. “Ontsteking is een primair symptoom van de ziekte van Alzheimer, dus elke mogelijke behandeling met neurale ontsteking als neveneffect gooit in wezen gas op het vuur,” zei Dr. Cao.

Een volgende-generatie anti-amyloïde vaccin voor de ziekte van Alzheimer zou idealiter langdurige, gematigde antilichaamniveaus produceren die nodig zijn om te voorkomen dat Aβ-oligomeren verder aggregeren tot destructieve Alzheimer-plaques, zonder het immuunsysteem van ouderen te over-stimuleren, voegde dr. Cao toegevoegd.

In deze studie testten de onderzoekers het vaccin dat zij formuleerden met behulp van gemodificeerde Aβ-gevoelige dendritische cellen afkomstig uit het beenmerg van muizen. Dendritische cellen werken samen met andere immuuncellen (T-cellen en B-cellen) om de immuniteit te helpen reguleren, met inbegrip van het onderdrukken van schadelijke reacties tegen gezonde weefsels.

“Omdat we dendritische cellen gebruiken om antilichamen te genereren, kan dit vaccin zowel de aangeboren als de verworven immuniteit coördineren om mogelijk leeftijdsgebonden beperkingen van het immuunsysteem te overwinnen,” zei Dr. Cao zei.

De studie omvatte drie groepen transgene (APP/PS1) muizen die genetisch gemanipuleerd waren om hoge niveaus van Aβ en gedrags-/cognitieve afwijkingen te ontwikkelen die de ziekte van Alzheimer bij mensen nabootsen. Eén groep werd gevaccineerd met het DC-vaccin E22W42, een andere kreeg een endogeen amyloïd-bèta-peptide toegediend om de dendritische cellen te stimuleren (wild-type vaccingroep), en de derde groep kreeg alleen dendritische cellen ingespoten, die geen Aβ-peptide bevatten (DC-controlegroep). Een vierde groep bestond uit onbehandelde gezonde, oudere muizen (niet-transgene controlegroep).

Onder de bevindingen van de studie:

• Het vaccin vertraagde de geheugenstoornis bij de Alzheimer transgene muizen, waarbij muizen in de E22W42 DC-gevaccineerde groep geheugenprestaties vertoonden die vergelijkbaar waren met die van de niet-transgene, onbehandelde muizen. In een cognitieve test genaamd een radiaal arm water doolhof, vertoonden de met E22W42 DC gevaccineerde muizen ook significant minder fouten in het werkgeheugen dan de muizen die alleen met niet-gesensibiliseerde dendritische cellen waren geïnjecteerd (DC controles). Verlies van het werkgeheugen maakt het moeilijk om nieuwe informatie te leren en vast te houden, een kenmerk van de ziekte van Alzheimer.
• Er werden geen significante verschillen gevonden in de hoeveelheden ontstekingsbevorderende cytokines die werden gemeten in het plasma van de gevaccineerde muizen, versus hoeveelheden in de controlemuizen. De onderzoekers concludeerden dat het E22W42 DC-vaccin “weinig potentieel heeft voor overprikkeling van het immuunsysteem.”
• E22W42 DC-gevaccineerde muizen vertoonden hogere niveaus van anti-Aβ-antilichamen, zowel in hun hersenen als in hun bloed, dan de transgene controlemuizen die dendritische cellen toegediend kregen die geen gemodificeerd Aβ-peptide bevatten.
• Alleen Aβ-peptiden met mutaties aangebracht in de T-cel epitoop (het afzonderlijke oppervlaktegebied van het antigeen waar complementaire antilichamen zich binden) kunnen de dendritische cellen sensibiliseren om toxische oligomere vormen van Aβ aan te pakken, meldden de onderzoekers. Een groot voordeel van E22W42 is dat het antigeen een specifieke T-celrespons kan stimuleren die het immuunsysteem activeert en sommige T-cel epitopen die geassocieerd zijn met een auto-immuunrespons tot zwijgen kan brengen, voegden ze eraan toe.

“Hoewel het E22W42-gesensibiliseerde DC-vaccin wordt ontwikkeld voor patiënten met de ziekte van Alzheimer, kan het mogelijk helpen het immuunsysteem van oudere patiënten (met andere leeftijdsgebonden aandoeningen) ook te versterken,” concludeerden de auteurs van de studie.

Dr. Cao voerde de studie uit met medewerkers van de Tianjin University of Traditional Chinese Medicine en Michigan State University. Het onderzoek van het team werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health, Florida High Tech Corridor matching funds, en MegaNano Biotech Inc. De Universiteit van Zuid-Florida is houder van een octrooi met betrekking tot E22W42 DC-vaccintechnologie.