α-1-Acid Glycoprotein Concentration as an Outcome Predictor in Adult Patients with Sepsis

Abstract

Achtergrond. α-1-Acid glycoprotein (AGP) is een acute-fase eiwit dat een rol speelt in de eerstelijns verdediging tegen infectie en is daarom verhoogd in sepsis. Wij testten de hypothese dat AGP niveaus aanvankelijk stijgen in sepsis en dalen na antimicrobiële therapie en dat deze niveaus behandelingsresultaten kunnen voorspellen. Methoden. AGP, biomarkers die veel gebruikt worden in de klinische praktijk, en maximale 24-uurs acute fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie (APACHE)-II scores bij opname op de spoedeisende hulp afdeling (ED) werden prospectief geëvalueerd en vergeleken. We onderzochten verder de veranderingen in AGP concentraties 1, 4, en 7 dagen na opname en bepaalden de waarde van AGP die gebruikt kan worden om de prognose bij patiënten met sepsis nauwkeurig en betrouwbaar te voorspellen. Resultaten. Mechanische beademing, aantal witte bloedcellen (WBC), C-reactief proteïne (CRP) en lactaatniveaus, maximale 24-uurs APACHE-II scores, en AGP concentraties waren significant hoger bij opname in patiënten met sepsis die overleden. AGP en lactaat concentraties waren ook significant hoger in niet-overlevenden dan in overlevenden op dag 1, 4, en 7. Zoals aangegeven door de stapsgewijze logistische regressiemodelanalyse en oppervlakte onder de curve-analyse, was AGP de beste prognostische indicator, en de afkapwaarde voor het voorspellen van fataliteit was 1307 μg/mL, en elke toename van 1ng/mL in AGP-concentratie zou het fataliteitspercentage verhogen met 0,5%. Conclusie. Op basis van onze waarnemingen kan AGP een goede prognostische voorspeller zijn bij patiënten met sepsis. Bovendien voldoen seriële AGP niveaus aan de vereisten voor het voorspellen van uitkomsten bij patiënten met sepsis.

1. Inleiding

Sepsis is een gecompliceerd syndroom als gevolg van de ongepaste expressie van gastheerfactoren in reactie op infectie en is een belangrijke doodsoorzaak bij patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis, op spoedeisende hulpafdelingen (ED) en op intensive care units . Om de progressie van sepsis te monitoren bij patiënten die zich aanvankelijk op de spoedeisende hulp presenteren en om de mortaliteit na adequate behandeling accuraat te beoordelen, zijn betrouwbare instrumenten zoals biomarkers of ernstscores nodig voor klinisch gebruik en om de behandelingsresultaten te verbeteren. Eerdere studies hebben bepaalde algemeen gebruikte detecteerbare markers en scores voor de ernst van de ziekte onderzocht om de uitkomsten van sepsis te voorspellen. Deze scores en biomarkers (bv. aantal witte bloedcellen (WBC) en bloedplaatjes, en C-reactief proteïne (CRP), lactaat, en procalcitonine niveaus, onder andere) kunnen echter onbetrouwbaar zijn door een gebrek aan strikte rekruteringscriteria of controversiële resultaten. Daarom moeten meer specifieke, gemakkelijker detecteerbare biomarkers worden onderzocht die beter zijn dan die welke momenteel worden gebruikt.

α-1-zuur-glycoproteïne (AGP), ook bekend als orosomucoïde, is een acute-fase-eiwit dat behoort tot de immunoglobinefamilie. Het is een aangeboren ontstekingsremmende en immunoregulerende mediatator die betrokken is bij de extravasatie van leukocyten, de aggregatie van bloedplaatjes en de endotheliale permeabiliteit. Hoewel de exacte mechanismen nog niet volledig zijn opgehelderd, vertoont AGP anti-neutrofiele en anti-complementaire activiteiten als reactie op infectie, ontsteking, neoplasma en weefselbeschadiging. Weinig studies hebben het gebruik van bewaking van AGP bij sepsis onderzocht, en de rol ervan moet nog worden opgehelderd . In het bijzonder, sinds de invoering van de nieuwe definitie van sepsis in 2016 die strengere criteria van sepsis en beter in het voorspellen van mortaliteit dan de vorige versie , de prognostische manifestaties van deze biomarkers en de bijbehorende dynamische veranderingen waargenomen bij patiënten met sepsis vereisen verder onderzoek. Door middel van deze prospectieve studie testten wij de hypothese dat AGP gebruikt kan worden als een betrouwbare voorspeller van prognose en dat zijn seriële concentraties aanvankelijk zouden stijgen na sepsis en zouden dalen na ziektecontrole.

2. Patiëntenselectie en Methoden

2.1. Studiepopulatie en definitie

In deze prospectieve studie rekruteerden we 87 niet-chirurgische en niet-trauma volwassen patiënten met sepsis over een periode van drie jaar van januari 2016 tot augustus 2018 in het Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, een academisch ziekenhuis voor acute zorg. Onze studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Committee on Human Research van het ziekenhuis (nr. 104-9397B en nr. 103-5216B), en alle deelnemers (patiënten of legitieme familieleden) gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming. Ter vergelijking werden ook 39 gezonde vrijwilligers van hetzelfde geslacht en leeftijd zonder klinische aanwijzingen van infectie als controlegroep opgenomen. Patiënten van ≥ 18 jaar werden dagelijks gescreend en sepsis of septische shock werd gediagnosticeerd volgens de sepsiscriteria gedefinieerd door de Derde Internationale Consensusdefinities gepubliceerd in 2016 . Alle patiënten met sepsis of septische shock die in deze studie werden ingeschreven, vertoonden sequentiële orgaanfalenbeoordeling (SOFA)-scores die ≥ 2 punten hoger waren dan die geassocieerd met de uitgangsstatus. Septische shock werd gedefinieerd als patiënten die vasopressoren nodig hadden om de gemiddelde bloeddruk boven 65 mm Hg en de serumlactaatconcentratie boven 18 mg/dL te houden, met de aanwezigheid van hypovolemie. Exclusiecriteria waren onder meer patiënten met (a) hematologische aandoeningen en patiënten die chemotherapie kregen, (b) gelijktijdige comorbiditeiten (zoals gecombineerde tumoren) die de resultaten kunnen hebben beïnvloed, en (c) acute of chronische leveraandoeningen en (d) patiënten die 28 dagen tevoren waren opgenomen.

2.2. Klinische beoordeling en therapie

We verzamelden demografische gegevens en gebruikten gestandaardiseerde beoordelingsschalen om klinische ernstindexen te registreren als acute fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie (APACHE)-II-scores op basis van de slechtste fysiologische parameters geregistreerd binnen de eerste 24 uur van ED-opname. Informatie over de infectiebron, toediening van antibiotica en andere behandelingen, waaronder vasoactieve suppletie, beademingsondersteuning en niervervangingstherapie, werd geregistreerd. Bovendien is overleg met een infectieziektedeskundige om een geschikte antimicrobiële behandeling te bepalen op basis van de richtlijnen voor de infectieoorzaak tijdens de eerste 24 uur een institutionele praktijk.

2.3. Infectieuze Parameters en Klinische Ernst Indexen

Voldoende bloed werd afgenomen via venapunctie van een onderarmader met een aseptische techniek, en de bloedmonsterbuisjes werden gecentrifugeerd bij omgevingstemperatuur. Het supernatant serum werd vervolgens in een aliquot gedaan en onmiddellijk op droog ijs naar het laboratorium van het Chang Gung Memorial Hospital in Kaohsiung verzonden. Het experiment werd uitgevoerd na monstervoorbereiding. Alle tests werden uitgevoerd in het kwaliteitsgecontroleerde centrale laboratorium van het ziekenhuis. Volgens beproefde methoden werden lactaatniveaus en ontstekingsmarkers zoals WBC-tellingen en differentiële tellingen, bloedplaatjes-tellingen, en CRP- en procalcitonine-niveaus bepaald bij opname van de patiënt op de spoedafdeling. APACHE-II scores werden berekend aan de hand van de slechtste vitale functies en laboratoriumgegevens die binnen 24 uur na opname op de afdeling werden geregistreerd. CRP niveaus werden gemeten via enzyme immunoassay, procalcitonine niveaus werden beoordeeld via enzyme-linked fluorescent assay, en lactaat niveaus werden bepaald via serum-gebaseerde assay. Andere parameters, zoals WBC-tellingen en differentiële tellingen, en niveaus van creatinine (Cr), glutamic oxaloacetic transaminase (GOT), hemoglobine (Hb) werden ook uitgevoerd via internationaal aanvaarde laboratoriummethoden.

2.4. Bloedafname en meting van AGP

AGP-concentraties werden na 24 uur gecontroleerd en bloed werd afgenomen op follow-up tijdstippen op dag 4 en 7. Een interval van 72 uur tussen de tijdstippen werd gekozen om de waarschijnlijkheid te vergroten dat veranderingen in de niveaus van AGP en andere onderzochte mediatoren geassocieerd worden met de afwisseling van acute fase-eiwitten. AGP niveaus werden gemeten met behulp van commercieel verkrijgbare enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA).

2.5. Resultaatbepaling

Patiënten werden verdeeld in twee groepen (overlevings- en niet-overlevingsgroepen) op basis van het eindpunt op 28-dagen sterftecijfer. De artsen evalueerden dagelijks het verband tussen de AGP-concentratie en het sterftecijfer bij patiënten met sepsis.

2.6. Statistische analyse

Quantitatieve variabelen worden gerapporteerd als gemiddelden ± standaardafwijking (SD) en continue gegevens werden geanalyseerd via Student’s t-test. We gebruikten een test of Fisher’s exact test om categorische variabelen uitgedrukt in percentages (%) te analyseren. Er werd een correlatieanalyse uitgevoerd om het verband te onderzoeken tussen AGP-concentratie en WBC-telling, CRP- en lactaatniveaus, evenals 24-uurs APACHE-II-scores bij patiënten met sepsis bij ED-opname. Een variantieanalyse (ANOVA) werd uitgevoerd om de AGP concentraties op drie tijdstippen te vergelijken (dag 1, 4, en 7). We gebruikten covariantie analyse (ANCOVA) om groepen te vergelijken en controleerden voor mogelijke verstorende variabelen. Bovendien onderzochten we de associatie tussen significante variabelen en therapeutische uitkomsten en corrigeerden we voor mogelijke verstorende factoren via stapsgewijze logistische regressie. Alleen variabelen die sterk geassocieerd waren met de prognose van sepsis (p <0,05) werden opgenomen in het uiteindelijke model. Receiver operating characteristic (ROC) curven werden getekend om de diagnose- en mortaliteitsprestatie van de laatste significante parameters te meten alvorens cut-off waarden te bepalen. De gebieden onder de curve (AUCs) voor elke parameter werden geschat en vergeleken met betrekking tot hun diagnostisch en prognostisch vermogen bij patiënten met sepsis. Statistische gegevensanalyse werd uitgevoerd met behulp van het SAS softwarepakket versie 9.1 (2002, SAS Statistical Institute, Cary, NC, USA).

3. Resultaten

3.1. Klinische kenmerken van de studiepatiënten

Er werden in totaal 87 patiënten met sepsis en 39 controles gerekruteerd voor deze studie. De demografische gegevens van de patiënten vertoonden geen significante verschillen met betrekking tot onderliggende ziekten zoals hypertensie, diabetes en chronische hartaandoeningen (tabel 1). Er waren echter significant hogere aantallen WBC en CRP niveaus, evenals lagere bloedplaatjes en Hb niveaus in de sepsis groep dan in de controlegroep. Bovendien waren de serum AGP concentraties significant hoger bij patiënten met sepsis dan bij de controle deelnemers (1137,9 ± 397,6 vs 524,3 ± 170,0, respectievelijk; p < 0,001).

3.2. Correlatie tussen AGP en Infectie Parameters of Ziekte Ernst Scores

De correlatie tussen AGP, andere inflammatoire biomarkers, en klinische ernst indexen bij ED opname werd onderzocht en de statistische test resultaten (correlatie coëfficiënten en p-waarden) staan vermeld in Tabel 2. Gemiddelde AGP-concentraties waren significant geassocieerd met CRP-niveaus ( = 0,53, p < 0,01), hoewel geen significante correlatie tussen AGP-concentraties en WBC-tellingen ( = 0,04, p = 0,73), lactaatniveaus ( = 0,13, p = 0,27), of maximale 24-h APACHE-II-scores ( = 0,21, p = 0.06) werd waargenomen.

3.3. Vergelijkingen van Klinische Manifestaties tussen Sepsis en Septische Patiënten

De klinische karakteristieken bij patiënten met sepsis (n = 16) en septische shock (n = 71), inclusief potentiële ziekten, klinische manifestaties, ziekte ernst scores, ventilator en inotrope agent gebruik, en een aantal laboratoriumgegevens, zijn vermeld in tabel 3. Van de 87 onderzochte groep kreeg 81,6% (71/87) septische shock binnen 24 uur na opname. Er werd geen significant verschil in leeftijd, geslacht, chronische ziekten, maximale 24 uurs APACHE II scores, mortaliteitsratio, of de meeste infectieparameters waargenomen. Alleen CRP was significant hoger in septische shockgroep dan sepsisgroep. Er was ook geen marker verschil in AGP concentraties tussen sepsis en septische shock patiënten.

3.4. Vergelijking van de kenmerken van overlevers en niet-overlevers met sepsis

De klinische kenmerken van de patiënten in de overlevings- en niet-overlevingsgroepen, waaronder mogelijke ziekten, klinische manifestaties, scores voor de ernst van de ziekte, sterftecijfers en laboratoriumgegevens, staan vermeld in Tabel 4. Onder de 68 overlevenden met sepsis kreeg 77,9% (53/68) septische shock binnen 24 uur na opname, en onder de 19 niet-overlevenden was 94,7% (18/19) gevorderd tot septische shock. Bovendien vertoonden 39,7% (27/68) van de patiënten in de overlevingsgroep en 31,6% (6/19) van de patiënten in de niet-overlevingsgroep bacteriëmie. Een significant hogere maximale 24-uurs APACHE-II score werd waargenomen bij niet-survivors dan bij survivors (23,5 ± 9,1 vs 19,1 ± 6,7, p = 0,02). Niet-overlevers vertoonden significant hogere serumspiegels van WBC, CRP, lactaat en AGP bij opname dan overlevenden (respectievelijk 17,9 ± 8,6 vs 13,5 ± 7.5, p < 0,05; 216,8 ± 89,6 vs 159,6 ± 110,0, p = 0,02; 39,1 ± 13,2 vs 29,1 ± 10,3, p < 0,01; en 1491,8 ± 449,2 vs 1039,0 ± 321,8, p < 0,01). De bovengenoemde indicatoren wijzen op een stijgende tendens bij de niet-overlevenden in tegenstelling tot de overlevenden. Bovendien was het percentage mechanische beademing hoger bij de niet-survivors dan bij de survivors (63,2% (12/19) vs 26,5% (18/68); odds ratio, OR (95% betrouwbaarheidsinterval, CI): 4,76 (1,62-13,9), p = 0,01). Het gebruik van steroïden en vasoactieve middelen verschilde niet opmerkelijk tussen niet-overlevenden en overlevenden.

3.5. Tijdsverloop van circulerende AGP en lactaatconcentraties bij overlevenden en niet-overlevenden

Circulerende AGP en lactaatconcentraties werden gecontroleerd bij alle patiënten met sepsis op dag 1, 4, en 7. Dynamische veranderingen in het serum AGP en lactaat niveaus van zowel overlevenden en niet-overlevenden worden gepresenteerd in figuur 1. Niet-overlevenden vertoonden significant hogere AGP-concentraties dan overlevenden op dag 1 (1491,8 ± 449,2 vs 1039,0 ± 321,8, p < 0,01), maar er werden geen significante verschillen waargenomen op dag 4 (1190,1 ± 338,7 vs 1021,3 ± 331,7, p = 0,09) of dag 7 (1036,1 ± 335,2 vs 943,7 ± 335,0, p = 0,07). Lactaatconcentraties waren significant hoger bij niet-overlevenden dan bij overlevenden op dag 1 (39,1 ± 13,2 vs 29,1 ± 10,3, p <0,01), dag 4 (43,3 ± 17,7 vs 31,0 ± 6,4, p = 0,01), en dag 7 (41,9 ± 11,9 vs 31,1 ± 7,1, p <0,01). Echter, herhaalde metingen met behulp van ANOVA met Scheffe’s methode van meervoudige vergelijking toonden aan dat AGP en lactaatconcentraties significant verschilden tussen niet-overlevenden en overlevenden op dag 1, 4, en 7 (p < 0,01).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figuur 1

Concentraties van (a) α-1-acid glycoproteïne (AGP) en (b) lactaat op dag 1, 4, en 7 tussen overlevenden en niet-overlevenden. p < 0.05, overlevenden vs. niet-overlevenden.

3.6. Voorspellende factoren van klinische uitkomsten

Van de 87 patiënten met sepsis die werden opgenomen, overleden er 19 (21,8%) in het ziekenhuis. De potentiële prognostische prestaties van de 87 patiënten met sepsis worden opgesomd in Tabel 4. Statistische analyse van de klinische manifestaties en laboratoriumgegevens tussen de overlevenden en niet-overlevenden bij opname leverde de volgende resultaten op: maximale 24-uurs APACHE-II-scores, p = 0,02; WBC-telling, p < 0,05; CRP-concentratie, p = 0,02; lactaatconcentratie, p < 0,01; AGP-concentratie, p < 0,01; en mechanische beademing, p = 0,01. Resultaten van een stapsgewijs logistisch regressiemodel inclusief significante variabelen, leeftijd en geslacht toonden aan dat serum AGP- en lactaatspiegels, evenals maximale 24-uurs APACHE-II-scores bij opname, onafhankelijk gecorreleerd waren met het resultaat van sepsis. De effectiviteit van infectiemarkers in het opsporen van sepsis prognostisch vermogen op de ED werd beoordeeld via AUC analyse. De AUC voor AGP- en lactaatniveaus en maximale 24-h APACHE-II-scores waren respectievelijk 0,80 (95% CI: 0,68-0,93; p < 0,01), 0,70 (95% CI: 0,56-0,85; p = 0,01), en 0,68 (95% CI: 0,53-0,84; p = 0,02), wat aangeeft dat AGP-niveaus het beste presteerden als voorspeller van sepsisprognose, met lactaat als op één na beste. Bovendien waren de cut-off AGP en lactaat concentraties voor het voorspellen van sepsis fataliteit 1307,0 μg / ml (sensitiviteit = 66,7% en specificiteit = 80,0%) en 33,75 ng / ml (sensitiviteit = 66,7% en specificiteit = 61,7%), respectievelijk (figuur 2). Een stijging van de AGP- en lactaatconcentraties met 1ng/mL zou het sterftecijfer met respectievelijk 0,5% en 10,5% verhogen.

Figuur 2

Receiver operator characteristic curve voor serum AGP- en lactaatniveaus en maximale 24-uurs acute fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie (APACHE) II-scores.

4. Discussie

Door middel van deze studie hebben we de hypothese bevestigd dat AGP niveaus aanvankelijk stijgen tijdens sepsis en dalen na antimicrobiële therapie en dat AGP niveaus behandelingsresultaten kunnen voorspellen.

De huidige studie beoordeelde seriële veranderingen in de acute fase eiwit biomarker AGP bij patiënten met sepsis en leverde zes belangrijke bevindingen op. Ten eerste vertoonden patiënten met sepsis significant hogere serum WBC-tellingen, evenals AGP- en CRP-niveaus, en lagere Hb- en bloedplaatjesniveaus dan gezonde vrijwilligers. Ten tweede, AGP concentraties waren positief gecorreleerd met CRP niveaus bij ED opname. Ten derde, CRP toonde significant hogere concentraties bij septische shock patiënten dan bij sepsis patiënten. Ten vierde was er een significant hoger percentage patiënten die mechanische beademing nodig hadden, en hogere maximale 24-uurs APACHE-II scores, WBC-tellingen, en CRP, lactaat, en AGP concentraties in de niet-overlevende groep dan de overlevende groep. Ten vijfde, seriële AGP en lactaat niveaus namen significant toe bij de niet-overlevenden van dag 1 tot 7. Ten slotte bleek uit een stapsgewijze logistische regressiemodelanalyse dat de maximale 24-uurs APACHE-II-scores en AGP- en lactaatconcentraties onafhankelijke prognostische factoren waren, en uit AUC-analyse bleek dat AGP-concentraties het best presteerden als voorspellers van fataliteit. De AGP-concentratie afkapwaarde voor het voorspellen van fataliteit was 1307,0 μg/mL (sensitiviteit = 66,7% en specificiteit = 80,0%), en een stijging van de AGP-concentratie met 1ng/mL zou het fataliteitspercentage met 0,5% verhogen.

Het belangrijkste doel van deze studie was om het nut te onderzoeken van het monitoren van veranderingen in AGP-niveaus bij ED-opname en daarna bij het voorspellen van klinische uitkomsten, in vergelijking met conservatief gebruikte infectie-indicatoren. Wat het fysiopathologisch mechanisme betreft, wordt AGP hoofdzakelijk gesynthetiseerd in hepatocyten en de concentratie ervan in de circulatie stijgt met een factor 2 tot 7 tijdens de acute fasereactie, als reactie op systemisch weefselletsel, ontsteking en infectie. Tijdens sepsis bevordert AGP de anti-inflammatoire respons door binding aan het adhesiemolecuul L-selectine, vermindering van de migratie en het rollen van neutrofielen, extravasatie van granulocyten en rekrutering van T-cellen aan het endotheel of van bloedplaatjes aan de infectiehaard, en modulatie van stikstofoxide-afhankelijke pathways en de samenstelling van de glycaanmoleculen. AGP-genexpressie wordt gecontroleerd door verscheidene mediatoren, zoals glucocorticoïden en cytokinemodulatoren die voornamelijk interleukine (IL)-1L-1, IL-6, tumornecrosefactor-kinoïde (TNF-K), en IL-6-geassocieerde cytokinen omvatten. Bovendien kan AGP tijdens infectie beschermende effecten uitoefenen door de toxiciteit van lipopolysaccharide (LPS) te remmen en de verwijdering van LPS uit het lichaam te bevorderen door ermee te binden en AGP-LPS-complexen te vormen. In een studie van McNamara e.a. werd aangetoond dat AGP de ontstekingsbevorderende effecten van sterk geconserveerde bacteriële lipoïde A-moleculen en cytokines zoals bloedplaatjes-activerende factor verzwakt, waardoor de beschermende eigenschappen ervan worden aangetoond.

In deze studie werd een significant hoger percentage mechanische beademing waargenomen bij niet-overlevers dan bij overlevers (OR : 4,76 , p = 0,01) en dit kan wijzen op een toename van de ernst van de sepsis. Mechanische beademing kan derhalve worden beschouwd als een risicofactor of indicator van de ernst van sepsis. Het wordt gebruikt om longcollaps te voorkomen en door sepsis veroorzaakte acute longschade, acuut respiratoir distress syndroom en acuut respiratoir falen bij ernstige sepsis te verminderen.

In de huidige studie waren AGP en CRP niveaus significant gecorreleerd bij patiënten met sepsis bij opname, en deze observatie was vergelijkbaar met die gerapporteerd in eerdere studies. AGP en CRP zijn beide door de hepatocyten afgescheiden positieve acute-fase-eiwitten, waarbij de eerste een belangrijke rol speelt bij menselijke infecties. Beide oefenen beschermende effecten uit naarmate de plasmaconcentraties stijgen tijdens vroege sepsis. Wij leiden af dat de relatie tussen AGP en CRP gelegen is in het feit dat zij worden afgescheiden door dezelfde cytokines, zoals IL-1, IL-6, en glucocorticoïden, om anti-inflammatoire effecten te bevorderen tijdens vroege sepsis. In een groep van ijzer-deficiënte deelnemers, waren AGP en CRP geassocieerd tijdens chronische infectie . Er zijn echter geen studies die rechtstreeks de associatie tussen deze twee biomarkers bij acute infectie onderzoeken en daarom zijn verdere trials nodig.

Onze studie toonde aan dat alleen serum AGP en lactaat niveaus, evenals maximale 24-h APACHE-II scores, onafhankelijke indexen waren om sepsis uitkomsten te voorspellen zoals bleek uit een stapsgewijs logistisch regressie model na aanpassing voor leeftijd, geslacht, CRP niveaus, en WBC tellingen. Wij analyseerden verder AGP en lactaatniveaus, en maximale 24-h APACHE-II scores via ROC curve analyse en ontdekten dat AGP en lactaatniveaus beide significant waren en betere voorspellers waren van het resultaat van sepsis. Echter, AGP was de beste prognostische voorspeller, en deze observatie komt overeen met die gerapporteerd in eerdere studies. Echter, in een 96-h vroege mortaliteitsonderzoek, dat verschilt van onze 28-daagse uitkomststudie, waren de AGP-niveaus lager in niet-overlevenden dan overlevenden, wat niet consistent is met onze observaties.

In een dynamische analyse van AGP-niveaus in verschillende uitkomsten, zagen we dat AGP-concentraties significant verschilden op verschillende tijdstippen in overlevenden en niet-overlevenden en dat patiënten die overleden hogere AGP-concentraties vertoonden. Dit komt omdat AGP beschermende effecten uitoefent tijdens een vroege sepsis, maar schadelijk kan worden als hoge concentraties gedurende een langere periode gehandhaafd blijven, wat leidt tot immunoparalysis tijdens de latere fase van sepsis. Kritieke en ongecontroleerde sepsis zou leiden tot een oncontroleerbare ontsteking en aanhoudend hoge AGP-concentraties, hetgeen vervolgens zou leiden tot schade en een verhoogde mortaliteit. Dit kan het gevolg zijn van AGP-binding-geïnduceerde constitutionele veranderingen of remming en kan de aggregatie van neutrofielen bij infectieuze foci belemmeren. Daarom kunnen dynamische AGP concentraties gebruikt worden als nauwkeurige schattingen om de uitkomst van ontsteking of infectie te monitoren. Dit is consistent met de waarneming dat AGP concentraties langzaam en gestaag toenemen (piekniveau bereiken en 5-6 dagen aanhouden) als reactie op ontsteking en infectie en zo de ziekteprogressie weerspiegelen. Voortdurend hoge AGP concentraties bij patiënten met sepsis suggereren een slechte prognose en wijzen op de noodzaak van een agressievere behandeling.

Daarnaast stelden we ook vast dat lactaat niveaus een goede prognostische voorspellende capaciteit vertoonden. Tijdens sepsis werden verhoogde lactaatconcentraties toegeschreven aan anaerobe metabolisme ontwikkeling, glycolyse, catecholamine-gerelateerde Na-K pomp activiteit stimulatie, pyruvaat dehydrogenase activiteit afwisseling, en lactaat klaring. Verschillende studies hebben aangetoond dat lactaatniveaus voorspellende indicatoren zijn voor weefselperfusie en sterftecijfer. Bepaalde studies rapporteerden veranderingen in lactaatniveaus bij vroege ontsteking of infectie, vooral binnen 6 uur na opname als lactaat wordt gereduceerd tot 50% van de oorspronkelijke concentraties in 1 uur, wat een directe weerspiegeling is van de ernst van de ziekte en het sterftecijfer . Veranderingen in lactaatniveaus wijzen op een verschil in productie en klaring tijdens sepsis. Seriële lactaatmetingen kunnen effectievere indexen zijn dan enkelvoudige waarden in prognostische voorspelling, en niet-overlevenden vertoonden constant hogere lactaatconcentraties tijdens de evolutie van sepsis dan overlevenden in onze studie. Veranderingen in lactaatniveaus droegen echter niet bij tot de voorspelling van mortaliteit. AGP is een betere prognostische voorspeller dan lactaat en het is een praktische en gemakkelijke biomarker omdat er slechts één keer bloed hoeft te worden afgenomen bij ED opname.

Er zijn verschillende studies die de rol van APACHE II score als prognostische voorspeller bij de uitkomst van patiënten met sepsis hebben onderzocht. Eén studie nam die patiënten op die waren opgenomen in de intensive care unit (ICU) en voldeden aan de diagnostische criteria voor Sepsis-3, en deze patiënten werden verdeeld in overlevingsgroep en overlijdensgroep en ontdekten dat de AUC voor APACHE II bij die patiënten met een slechtere uitkomst 0,68 was. In de andere studie werden patiënten met ernstige sepsis of septische shock opgenomen en werd geprobeerd het voorspellend vermogen van elke marker voor het risico van een ongunstige evolutie (ziekenhuis-, 28-dagen- en 90-dagenmortaliteit) te bepalen en te vergelijken; de AUC voor 28-dagenmortaliteit voor de APACHE II-score bedroeg 0,618. In de andere retrospectieve studie werden septische patiënten opgenomen op de IC en werden APACHE II- en APACHE III-scores vergeleken bij het voorspellen van ziekenhuismortaliteit. De studie toonde aan dat APACHE II even goed was als APACHE III in het voorspellen van ziekenhuissterfte en de AUC van APACHE II in het voorspellen van ziekenhuissterfte was 0,8 . De andere studie valideert de rol van APACHE II score op 24 uur na opname in het voorspellen van mortaliteit in urosepsis . De studie nam die patiënten op die meer ernst van sepsis met hogere APACHE II score (24,31 ± 6,48 in overlevenden en 32,39 ± 5,09 in die verlopen) dan de onze (19,1 ± 6,7 in overlevenden en 23,5 ± 9,1 in niet-overlevenden) en gevonden AUC van APACHE II score was 0,760. In een andere studie werden patiënten met sepsis/ernstige sepsis/septische shock geïncludeerd en werd de 28-dagen mortaliteit voorspeld met behulp van scoringssystemen voor septische patiënten in een IC-setting. De ingeschreven patiënten hadden een hoger percentage comorbiditeiten (dementie, levercirrose, hematologische maligniteit en metastatische tumor) en waren ouder dan de onze, en de AUC van de APACHE II-score (0,756) was ook hoger dan de onze. De discrepantie tussen deze studies en ons werk kan worden toegeschreven aan verschillen in diagnostische criteria voor sepsis (bijv. sepsis 2 en 3) en ernst van de sepsis, tijdstip van APACHE II-evaluatie (bijv. op de SEH of opgenomen op de ICU), uitkomstvoorspellingen (bijv. ziekenhuis-, 28-dagen- en 90-dagenmortaliteit) en statistische methoden. APACHE-II geeft minder validiteit in nieuwe sepsis criteria patiënten te wijten aan minder belangrijk in bovenstaande gegevens in nieuwe versie van sepsis trend om ingeschreven orgaanschade patiënten. In deze huidige studie, AGP verhoogd en direct weerspiegelde de cellulaire en metabole disfunctie en zorgde voor een betere prognostische prestaties dan 24-h APACHE II score.

Hoewel onze studie aangetoond dat AGP niveaus bij opname krachtige voorspellers van sterftecijfer bij patiënten met sepsis zou kunnen zijn, moeten bepaalde beperkingen worden overwogen. Ten eerste kunnen AGP-niveaus worden beïnvloed door zowel leeftijd als geslacht, en de niveaus kunnen hoger zijn bij oudere patiënten. Onze studie omvatte oudere deelnemers, wat onvermijdelijk leidt tot hogere sepsisincidentie en sterftecijfers. Ten tweede hebben we in deze studie seriële veranderingen van AGP- en lactaatniveaus op dag 1, 4 en 7 gecontroleerd. Biomarker meetintervallen om de relatie tussen therapeutische resultaten en veranderingen in biomarkers te evalueren moeten geïndividualiseerd worden volgens de halfwaardetijd van elke biomarker, die kan verschillen. Verdere studies met kortere tijdsintervallen moeten in de toekomst worden uitgevoerd.

5. Conclusies

Onze resultaten geven aan dat AGP een waardevollere prognostische voorspeller is tijdens sepsis dan andere veelgebruikte indicatoren en ernstscores, zoals WBC-tellingen, APACHE-II-scores, en CRP-, lactaat-, en procalcitoninespiegels. Seriële metingen van AGP-niveaus voldoen aan de belangrijkste vereisten voor uitkomstvoorspelling bij de behandeling van patiënten met sepsis volgens de nieuwe definitie die in 2016 is aangenomen. Deze bevindingen wijzen erop dat AGP-concentraties kunnen worden gebruikt om therapie te begeleiden en de ziekte-ernst en mortaliteit te monitoren bij patiënten met klinische sepsis.

Beschikbaarheid van gegevens

De gegevens die zijn gebruikt om de bevindingen van deze studie te ondersteunen, zijn op verzoek beschikbaar bij de corresponderende auteur.

Ethische goedkeuring

De Institutional Review Committee on Human Research van Chang Gung Memorial Hospital heeft deze studie goedgekeurd.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Authors’ Contributions

Sheng-Yuan Hsiao heeft deelgenomen aan het ontwerp van deze studie en heeft het manuscript opgesteld. Yun-Ru Lai, Chia-Te Kung, Nai-Wen Tsai, Chih-Min Su, Chih-Cheng Huang, Hung-Chen Wang, Yi-Fang Chiang, and Jih-Yang Ko namen deel aan de sequentie alignment en klinische evaluatie van de patiënten. Wei-Che Lin, Ben-Chung Cheng, en Yu-Jih Su voerden de statistische analyses uit. Cheng-Hsien Lu bedacht de studie, nam deel aan het ontwerp en de coördinatie, en hielp bij het opstellen van het manuscript. Alle auteurs hebben het uiteindelijke manuscript gelezen en goedgekeurd.

Acknowledgments

De auteurs zijn dankbaar voor alle deelnemers aan deze studie. Deze studie werd ondersteund door subsidies van Chang Gung Memorial Hospital (Chang Gung Medical Research Project Grants nos. CMRPG8D1603, CMRPG8D1601, CMRPG8F0671, en CMRPG8D1602).