Maurice Burg, M.D.

Dr. Burg ist ein Nierenphysiologe, der in zwei wichtigen Bereichen bahnbrechende und bedeutende Beiträge zu diesem Gebiet geleistet hat. Erstens erfand er eine Methode, um lebensfähige Nierentubuli zu sezieren und sie in vitro zu perfundieren, um den Transport von Substanzen zwischen dem Tubuluslumen und der peritubulären Seite zu messen. Mit dieser Methode konnten er und andere feststellen, was in den vielen verschiedenen Nephronsegmenten transportiert wird, wie der Transport erfolgt und wie er reguliert wird. Diese Informationen sind von grundlegender Bedeutung für unser heutiges Verständnis der Funktionsweise der Niere bei Gesundheit und Krankheit. Zweitens untersucht sein Labor derzeit die Mechanismen, mit denen sich die Nierenzellen vor den sehr hohen interstitiellen Konzentrationen von Salz und Harnstoff im Nierenmark schützen, die die Konzentration des Urins antreiben.

Dr. Burgs Gruppe hat mehrere schützende organische Osmolyte (Sorbitol, Glycinbetain, Glycerophosphocholin (GPC) und Myo-Inositol) identifiziert, die die Nierenzellen während der Antidiurese akkumulieren, und hat die Mechanismen aufgeklärt, mit denen sie akkumuliert werden. So erhöht ein hoher NaCl-Gehalt die Synthese von Sorbitol und GPC, indem er die Aldose-Reduktase bzw. die Neuropathy Target Esterase (NTE, eine Phospholipase B) erhöht; ein hoher NaCl-Gehalt erhöht auch den Transport von Glycinbetain und Myo-Inositol in die Zellen, indem er die Anzahl ihrer Transporter erhöht. Die Gruppe von Dr. Burg hat auch osmotische Response-Elemente (OREs) in den Genen für Aldose-Reduktase und NTE sowie in den Genen für Osmolyt-Transporter identifiziert. Derzeit untersuchen sie die Rolle des Transkriptionsfaktors NFAT5 in diesem Prozess. Ein hoher Salzgehalt erhöht die Phosphorylierung von NFAT5, was wiederum seine Lokalisierung im Zellkern, seine Bindung an OREs und seine transaktivierende Aktivität stimuliert. Das Labor von Dr. Burg hat die Aminosäuren in NFAT5 identifiziert, die phosphoryliert werden, sowie die Proteinkinasen, Phosphatasen und andere Proteine, die daran beteiligt sind. Darauf aufbauend untersucht seine Gruppe die osmotische Regulation von NFAT5 auf Systemebene und erforscht, wie alle phosphorylierenden Enzyme und regulatorischen Faktoren zusammenwirken. Kürzlich hat die Gruppe von Dr. Burg einen zusätzlichen Mechanismus gefunden, der zu dem durch hohe Salz- und Harnstoffkonzentrationen induzierten Anstieg von GPC beiträgt, nämlich die Hemmung der Phosphodiesterase GDPD5; sie setzen derzeit proteomische Werkzeuge ein, um die beteiligten posttranslationalen Modifikationen und die verantwortlichen Enzyme zu identifizieren.

Das Labor hat auch die Schäden untersucht, die an Nierenzellen auftreten, wenn NaCl und Harnstoff erhöht sind. Wenn NaCl oder Harnstoff zu hoch sind, sterben die Zellen durch Apoptose ab; bei niedrigeren Konzentrationen erhöhen diese Stoffe jedoch immer noch die reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), schädigen die DNA und behindern die DNA-Reparatur. Interessanterweise tragen erhöhte ROS und die Aktivität des DNA-Schadensreaktionsproteins ATM zur NaCl-induzierten Aktivierung von NFAT5 bei. Hohe NaCl-induzierte DNA-Schäden sind ein allgemeines Phänomen, das nicht nur im Nierenmark, sondern auch bei wirbellosen Meerestieren und bei C. elegans auftritt. Bisher war unklar, wie die Zellen die Transkription und Replikation in Gegenwart von vermehrten DNA-Brüchen aufrechterhalten. Die Gruppe von Dr. Burg hat dieses Phänomen untersucht, um die Mechanismen aufzudecken, durch die Nierenzellen den bekannten gefährlichen Folgen anhaltender DNA-Schäden entgehen. Dabei fanden sie durch DNA-Tiefensequenzierung heraus, dass hohe NaCl-induzierte DNA-Doppelstrangbrüche vorwiegend in genfreien Regionen des Genoms auftreten („Genwüsten“).

Diese Erkenntnisse sind nicht nur für das Verständnis der Nierenfunktion von Bedeutung, sondern die von Dr. Burgs Gruppe herausgearbeiteten Prinzipien sprechen auch das grundlegende Problem an, wie Zellen aller Organismen osmotischen Stress überleben, der durch Austrocknung und hohe Salz- und Harnstoffkonzentrationen verursacht wird.