Management von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen

Klinische Bedeutung

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen haben nach wie vor einen großen Einfluss auf die Lebensqualität von Patienten, die bestimmte antineoplastische Therapien erhalten (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming und Hu, 2007). CINV kann als akute CINV, verzögerte CINV oder antizipatorische CINV definiert werden. Akute CINV tritt innerhalb von 24 Stunden nach der Chemotherapieinfusion auf. Verzögerte CINV beginnt 24 Stunden oder mehr nach der Chemotherapie-Infusion und kann bis zu mehreren Tagen nach Abschluss der Chemotherapie-Infusion andauern. Antizipatorische CINV kann bei bis zu 25 % der Patienten auftreten und ist das Ergebnis einer klassischen operanten Konditionierung durch Stimuli, die mit der Chemotherapie in Verbindung stehen; sie tritt normalerweise innerhalb von 12 Stunden vor der Verabreichung der Behandlung auf (Camp-Sorrell, 2005). Neben der akuten, verzögerten und antizipatorischen CINV kann es bei Patienten auch zu einer Durchbruch- oder refraktären CINV kommen, die trotz prophylaktischer Verabreichung von Antiemetika auftritt.

Nach Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming und Hu (2007) entwickeln 38 % der Patienten, die eine neue Chemotherapie erhalten, eine akute CINV und sogar 64 % eine verzögerte CINV. Cohen et al. (2007) zeigten auch, dass das Risiko, eine CINV zu entwickeln, in hohem Maße mit einer CINV im vorangegangenen Zyklus zusammenhing, was die Bedeutung eines angemessenen Managements der CINV bei der Erstbehandlung verdeutlicht. Ballatori (2007) stellte fest, dass mehr als 90 % der Patienten, die eine akute oder verzögerte CINV hatten, auch über eine Beeinträchtigung ihrer täglichen Aktivitäten berichteten. Shih, Xu und Elting (2007) fanden heraus, dass die direkten medizinischen Kosten für Erwachsene im erwerbsfähigen Alter mit unkontrollierter Übelkeit und Erbrechen um 1300,00 $ pro Monat höher sind als die Kosten für Patienten mit kontrollierter Übelkeit oder Erbrechen. Dies entspricht einem Anstieg der Kosten um 30 % pro Monat.

Pathophysiologie der CINV

Die Pathophysiologie der CINV ist nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass viele Faktoren dazu beitragen. Erbrechen tritt auf, wenn das Erbrechenszentrum (VC), das sich in der Medulla in der Nähe des Atmungszentrums am Boden des vierten Ventrikels befindet, aktiviert wird. Die Aktivierung des VC kann durch Bahnen im Gastrointestinaltrakt (GI), in der Chemorezeptor-Triggerzone (CTZ), im Vestibularapparat, in der Großhirnrinde oder durch eine Kombination dieser Bahnen erfolgen (Camp-Sorrell, 2005). Der Vestibularapparat reagiert auf verschiedene Neurotransmitter, die über jeden dieser Pfade freigesetzt werden. Die Aktivierung des vestibulär-zerebellären Weges, die bei Reisekrankheit oder bei schnellen Bewegungsänderungen auftritt, ist nicht direkt an CINV beteiligt.

Die beiden Wege, von denen man annimmt, dass sie direkt an CINV beteiligt sind, sind der GI-Trakt und der CTZ. Wenn sich schnell teilende enterochromaffine Zellen im Magen-Darm-Trakt geschädigt werden, wird Serotonin freigesetzt und bindet an vagale afferente Rezeptoren, die das Erbrechen über die CTZ oder direkt über den VC auslösen. Die CTZ ist ein hochgradig vaskuläres Organ, das nicht auf die Blut-Hirn-Schranke beschränkt ist und daher anfällig für die Exposition gegenüber Chemotherapie aus dem Blut und der Rückenmarksflüssigkeit ist (Wickham, 2004). Das CTZ befindet sich in der Area postrema und liegt in der Nähe des VC.

Die Aktivierung des VC direkt oder über das CTZ führt zu einer Stimulierung des Speichelflusses und der Atmungszentren sowie zur Kontrolle der Rachen-, Magen-Darm- und Bauchmuskeln. Die für die Aktivierung des CTZ bei CINV am meisten verantwortlichen Neurotransmitter sind Serotonin und Substanz P. Noradrenalin, Somatostatin, Enkephalin, Acetylcholin, Aminobuttersäure, Vasopressin und Cortisol können ebenfalls über den CTZ Erbrechen auslösen. Obwohl die CTZ viele Neurotransmitterrezeptoren hat, ist sie am empfindlichsten für Muskarin und Dopamin (Murphy-Ende, 2006).

Die Forschung hat sich in erster Linie auf die Pathophysiologie der akuten und verzögerten CINV konzentriert, so dass die Pathophysiologie der Übelkeit als alleinige Entität weniger bekannt ist. Es wird angenommen, dass die Übelkeit durch das autonome Nervensystem vermittelt wird. Es wird auch angenommen, dass das CTZ bei Übelkeit stärker beteiligt ist als bei Erbrechen (Murphy-Ende, 2004).

Klinische Präsentation

Übelkeit kann als ein unangenehmes oder mulmiges Gefühl beschrieben werden, das den Wunsch nach Erbrechen hervorruft. Es ist wichtig zu wissen, dass Übelkeit nicht immer mit Erbrechen einhergeht. Der Akt des Erbrechens kann definiert werden als das Ausstoßen von Mageninhalt durch den Mund (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, Kap. 60). Zu den klinischen Erscheinungen, die mit Übelkeit einhergehen können, gehören Tachykardie, Schwitzen, Benommenheit, Schwindel, Blässe, übermäßiger Speichelfluss, Anorexie und Schwäche.

Differenzialdiagnose

Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten können multifaktoriell bedingt sein. Die Bewertung der Symptome sollte dies widerspiegeln. Übelkeit und Erbrechen können strukturelle, psychologische, chemische, metabolische oder eine Kombination von Ursachen haben. Bei der Untersuchung von Krebspatienten mit Verdacht auf CINV sollten auch Ursachen wie Schmerzen, Angstzustände, Hepatosplenomegalie, Darmverschluss, Metastasen oder erhöhter Hirndruck in Betracht gezogen werden. Bei immungeschwächten und älteren Patienten sollte auch nach einer bakteriellen oder viralen Gastroenteritis gesucht werden, da diese Patientengruppen anfälliger für einen infektiösen Prozess sein können. Es ist von entscheidender Bedeutung, den Beginn und die Dauer sowie mögliche begleitende, verschlimmernde oder lindernde Symptome zu ermitteln.

Relevanz für Onkologiepflegekräfte

Onkologiepflegekräfte sind in der Lage, Patienten, die sich einer potenziell emetogenen Therapie unterziehen, über mögliche Risiken und Risikomodifikationen, nicht-pharmakologische Behandlungen und potenzielle Nebenwirkungen der verordneten Antiemetika aufzuklären. Beurteilung, Kommunikation und Aufklärung sind Schlüsselaufgaben der Pflege bei der erfolgreichen Behandlung von CINV. Kearney et al. (2008) berichtet, dass die Ergebnisse bei Übelkeit und Erbrechen durch ein Programm, das die von den Patienten gemeldeten Symptome mit Hilfe eines elektronischen Instruments und ein von evidenzbasierten Praxisprotokollen geleitetes Pflegemanagement umfasste, erheblich verbessert wurden.

Mehr als 76 % der Ärzte und 80 % der Krankenschwestern unterschätzten die Häufigkeit von verzögerter CINV (Grunberg et al., 2004). Diese erschreckenden Statistiken unterstreichen die Bedeutung einer genauen Beurteilung und Kommunikation. Das onkologische Pflegepersonal sollte eine gründliche Anamnese, eine Überprüfung der Systeme und eine körperliche Untersuchung durchführen. Die Anamnese sollte die Krebsdiagnose sowie alle früheren und aktuellen Erkrankungen umfassen. Die Beurteilung der Systeme sollte alle Körpersysteme umfassen, da dies das Feld der Differentialdiagnosen einengen kann. Die gezielte pflegerische körperliche Untersuchung sollte die Vitalparameter, die Untersuchung auf orthostatische Hypotonie, die Beurteilung des Flüssigkeitsstatus (Messung der Ausscheidung, Feststellung von Ödemen und Überwachung des Tagesgewichts), Schmerzen, Anzeichen eines Elektrolyt-Ungleichgewichts (Unwohlsein, Müdigkeit, Schwäche, Herzklopfen, Parästhesien oder Muskelkrämpfe) und Anzeichen einer metabolischen Alkalose (Denkstörungen, Hypotonie oder Hypoventilation) umfassen. Auch virale Symptome (Myalgien, Arthralgien, Rhinorrhoe, Kopfschmerzen, Nackensteife, Schwindel, Tinnitus, Brustschmerzen, Husten und Fieber) sowie neurologische und vestibuläre Symptome müssen untersucht werden. Metastasierende Hirnläsionen können einen erhöhten intrakraniellen Druck verursachen, der zu akuter Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen führt. Diese Symptome in Verbindung mit Veränderungen der motorischen oder sensorischen Funktionen, Persönlichkeitsveränderungen oder Krampfanfällen sollten sofort abgeklärt werden.

Evidence-Based Management Plan

Die jüngsten Fortschritte in der Medizin haben die Zahl der hochwirksamen Mittel zur Behandlung von CINV erhöht. Zu den 5-Hydroxytryptamin3 (5-HT3)-Serotoninrezeptor-Antagonisten gehören: Dolasetron, Granisetron, Ondansetron und Palonosetron. Diese Wirkstoffe binden an 5-HT3-Rezeptoren sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem und verhindern so die Aktivierung der CTZ. Obwohl sich die Wirksamkeit der 5-HT3-Serotoninrezeptor-Antagonisten als ähnlich erwiesen hat (Hawkins & Grunberg, 2009), ist Palonosetron in einigen klinischen Situationen aufgrund seiner langen Halbwertszeit (etwa 40 Stunden) und seines minimalen Toxizitätsprofils vorteilhaft. 5-HT3-Serotoninrezeptor-Agonisten werden zur Vorbeugung akuter CINV eingesetzt und sind als orale oder intravenöse Präparate erhältlich.

Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptorantagonisten werden bei verzögerter CINV eingesetzt und wirken durch Bindung an den NK1-Rezeptor und Blockierung von Substanz P. Derzeit kann Fosaprepitant am ersten Behandlungstag intravenös verabreicht werden, gefolgt von zwei weiteren Tagen oraler Therapie (Aprepitant) oder oral über drei Tage. Kortikosteroide, Methylprednison oder Dexamethason, können als Einzelmittel oder in Kombination mit 5-HT3-Serotoninrezeptorantagonisten und/oder NK1-Rezeptorantagonisten eingesetzt werden. Der Mechanismus, durch den Kortikosteroide die CINV verringern, ist noch nicht geklärt; mehrere klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass sich die Ergebnisse verbessern, wenn Kortikosteroide in antiemetischen Therapien eingesetzt werden (Musso et al., 2009; Grunberg et al., 2008).

Metoclopramid, Compazin und Cannabinoide werden nur empfohlen, wenn ein Patient unter CINV leidet, die refraktär gegenüber 5-HT3 und/oder NK1 ist (Kris et al., 2006). Ergänzende Wirkstoffe wie Benzodiazepine und Antihistaminika können eine hilfreiche Ergänzung zur antiemetischen Therapie sein, Kris et al. empfehlen jedoch nicht ihre Verwendung als Einzelmittel. Benzodiazepine können bei Patienten, die unter antizipatorischer Übelkeit leiden, hilfreich sein. Benzodiazepine können vor einer Chemotherapie oral eingenommen werden, um antizipatorische Übelkeit zu reduzieren.

Antiemetische Therapien

5-HT3-Antagonisten

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (in den USA nicht erhältlich)

NK1-Rezeptor-Antagonisten

• Aprepitant (orale Formulierung)
• Fosaprepitant (intravenöse Formulierung)

Kortikosteroide

• Dexamethason
• Methylprednison

Sonstige Wirkstoffe

• Metoclopramid
• Compazin
• Cannabinoide
• Benzodiazepine
• Antihistaminika

Behandlungsleitlinien

Es gibt mehrere Leitlinien, in denen die Vorbeugung und Behandlung von CINV klar beschrieben wird. Zu den vielleicht am häufigsten zitierten veröffentlichten Leitlinien gehören die der American Society of Clinical Oncology (ASCO), der Oncology Nursing Society (ONS) und die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Die Einhaltung der anerkannten Leitlinien ist für die Verbesserung der CINV-Ergebnisse von entscheidender Bedeutung. Ihbe-Heffinger et al. (2004) fanden heraus, dass mehr als 50 % der Patienten mit einem prophylaktischen Regime behandelt wurden, das nicht mit den ASCO-Leitlinien übereinstimmte, und dass ein signifikant höherer Anteil dieser unzureichend behandelten Patienten eine verzögerte CINV erlitt als angemessen behandelte Patienten. Um CINV wirksam zu verhindern und zu behandeln, muss der Grad des emetogenen Potenzials korrekt ermittelt werden.

Chemotherapien, die als stark emetogen (HEC) gelten, haben eine Inzidenz von CINV von mehr als 90 % und umfassen Cisplatin, Mechlorethamin, Streptozocin, Cyclophosphamid (mehr als 1.500 mg/m2); Zu den mäßig emetogenen Chemotherapien (MEC) gehören Behandlungen mit einer Inzidenz von 30-90 %, darunter Oxaliplatin, Cytarabin (mehr als 1 Gm/m2), Carboplatin, Ifosfamid, Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin und Irinotecan. Paclitaxel, Docetaxel, Mitoxantron, Etoposid, Pemetrexed, Methotrexat, Mitomycin C, Gemcitabin, Cytarabin (weniger als 100mg/m2), 5-Fluorouracil, Bortezomib, Cetuximab und Trastuzumab haben eine Inzidenz von CINV von 10%-30% und gelten als Regime mit geringem Risiko (Grunberg, 2007).

Die drei Leitlinien sind sich sehr ähnlich, was die Prävention von CINV mit HEC betrifft. NCCN, ONS und ASCO stimmen darin überein, dass die akute CINV mit einem 5-HT3-Antagonisten mit Dexamethason und Aprepitant und/oder Lorazepam verhindert werden sollte. Die Leitlinien für die Prävention von verzögerter Übelkeit bei HEC sind ebenfalls sehr ähnlich und beinhalten Dexamethason und Aprepitant an den Tagen 2 und 3 des Chemotherapiezyklus (Kris et al., 2006, Tipton et al., 2007, NCCN, 2008). In den ONS- und NCCN-Leitlinien wird auch Lorazepam als mögliche Behandlung der verzögerten Übelkeit genannt (Tipton et al, NCCN).

Die Leitlinien zur Prävention von CINV bei MEC variieren leicht. ONS und NCCN sind sich einig, dass zur Vorbeugung der akuten CINV ein 5-HT3-Antagonist, Dexamethason und Aprepitant mit oder ohne Lorazepam gegeben werden sollte, während die ASCO-Leitlinien lediglich die Verwendung eines 5-HT3-Antagonisten mit Dexamethason empfehlen (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Auch die Richtlinien für die verzögerte CINV-Prävention bei MEC unterscheiden sich. Die ONS empfiehlt Aprepitant in Kombination mit Dexamethason, einem 5-HT3-Antagonisten, Metoclopramid und/oder Diphenhydramin an den Tagen 2 und 3 der Chemotherapie; die NCCN hingegen nimmt Metoclopramid oder Diphenhydramin nicht in die vorgeschlagene Behandlung von verzögerter CINV auf (Tipton et al., NCCN). In den ASCO-Leitlinien heißt es, dass verzögerte CINV mit Dexamethason oder einem 5-HT3-Antagonisten an den Tagen 2-3 verhindert werden sollte, mit der Ausnahme, dass Personen, die Cyclophosphamid plus Anthrazyklin erhalten, einen antiemetischen Schutz als HEC-Risiko erhalten sollten (Kris et al.).

Nach den ASCO-Leitlinien benötigen Personen, die LEC erhalten, nur Dexamethason vor der Behandlung, während die ONS-Leitlinien im Gegensatz dazu weder ein Antiemetikum noch eines der folgenden Mittel empfehlen: Dexamethason, Prochloperazin, Metoclopramid oder Lorazapam. Die NCCN-Leitlinien für LEC ähneln denen der ONS, wobei auf Wunsch auch Diphenhydramin eingesetzt werden kann (Kris et al., Tipton et al., NCCN). ASCO-, ONS- und NCCN-Leitlinien empfehlen keine prophylaktischen Antiemetika für Chemotherapieschemata mit einem emetogenen Potenzial von weniger als 10 %.

Schlussfolgerung

Akute, verzögerte, antizipatorische und Durchbruch-Übelkeit beeinträchtigen weiterhin die Lebensqualität von Patienten, die Krebstherapien erhalten. Es ist absolut notwendig, dass die Leistungserbringer im Gesundheitswesen dieses Problem genau erkennen und behandeln. Um die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern, müssen sich die Leistungserbringer mit den Leitlinien für die klinische Praxis und den aktuellen evidenzbasierten Informationen vertraut machen und diese befolgen. In Zukunft wäre zusätzliche Forschung im Bereich der nicht-pharmazeutischen Interventionen sinnvoll. Es ist erwiesen, dass Hypnose die antizipatorische CINV wirksam behandeln kann (Richardson et al., 2007), und erste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass alternative Behandlungen wie Akupunktur und Massage auch bei der Vorbeugung der CINV von Nutzen sein können. In dem Maße, in dem neue Krebstherapien verfügbar werden, ist es von entscheidender Bedeutung, die Symptome zum Nutzen der Patienten wirksam zu behandeln.