Leitlinien für den Einsatz antiretroviraler Wirkstoffe bei pädiatrischer HIV-Infektion

Integraseinhibitoren

Elvitegravir

Arzneimittelinteraktionen

(Siehe auch die Leitlinien für antiretrovirale Arzneimittel für Erwachsene und Jugendliche und den HIV Drug Interaction Checker)

• Absorption: Die Plasmakonzentrationen von Elvitegravir (EVG) sind bei gleichzeitiger Verabreichung von zweiwertigen Kationen aufgrund der Bildung von Komplexen im Magen-Darm-Trakt und nicht aufgrund von Änderungen des pH-Werts im Magen niedriger. Aus diesem Grund sollten Stribild und Genvoya mindestens 4 Stunden vor oder nach der Verabreichung von Antazida und Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminen, die Eisen, Kalzium, Aluminium und/oder Magnesium enthalten, verabreicht werden.1
• Metabolismus: Stribild und Genvoya enthalten EVG und Cobicistat (COBI). EVG wird vorwiegend durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4, sekundär durch Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase 1A1/3 und durch oxidative Stoffwechselwege metabolisiert. EVG ist ein mäßiger Induktor von CYP2C9. COBI ist ein starker Inhibitor von CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2D6; darüber hinaus hemmt COBI die Adenosintriphosphat-abhängigen Transporter P-Glykoprotein und das Brustkrebs-Resistenzprotein sowie die organische Anionen transportierenden Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3. Eine ausführlichere Zusammenfassung der Arzneimittelwechselwirkungen finden Sie im Abschnitt Cobicistat. Bei der gleichzeitigen Einnahme von EVG und COBI kann es zu multiplen Arzneimittelwechselwirkungen kommen. Weder Stribild noch Genvoya sollten gleichzeitig mit Produkten oder Schemata verabreicht werden, die Ritonavir (RTV) enthalten, da COBI und RTV ähnliche Auswirkungen auf den CYP3A4-Stoffwechsel haben.
• Nierenelimination: Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder mit der aktiven tubulären Sekretion konkurrieren, können die Clearance von Tenofovir-Disoproxilfumarat (TDF) oder Emtricitabin (FTC) verringern. Die gleichzeitige Einnahme von nephrotoxischen Medikamenten sollte bei der Anwendung von Stribild vermieden werden. COBI hemmt MATE1, was bei Erwachsenen zu einem Anstieg der Serumkreatininwerte um bis zu 0,4 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert führt. Ein signifikanter Anstieg der Serumkreatininwerte kann auf eine Nierentoxizität hindeuten und sollte untersucht werden.

Haupttoxizitäten

• Häufiger: Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Blähungen.
• Weniger häufig (schwerer): Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, einschließlich TDF und FTC, erhielten. TDF verursachte bei Tieren Knochentoxizität (Osteomalazie und verringerte Knochenmineraldichte), wenn es in hohen Dosen verabreicht wurde. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die TDF eingenommen haben, wurde eine Abnahme der Knochenmineraldichte festgestellt; die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist noch nicht bekannt. Bei Patienten, die TDF einnahmen, wurden Anzeichen von Nierentoxizität beobachtet, einschließlich einer höheren Inzidenz von Glykosurie, Proteinurie, Phosphaturie und/oder Kalziurie; Erhöhungen der Serumkreatinin- und Blutharnstoffstickstoffwerte und Verringerungen der Serumphosphatwerte. Bei Patienten, die mit TDF behandelt wurden, sind zahlreiche Fälle von Nierentubulusdysfunktion bekannt geworden; Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen sollten engmaschig überwacht werden, wenn sie mit Stribild behandelt werden. Genvoya, das Tenofovirafenamid (TAF) enthält, weist im Vergleich zu Stribild, das TDF enthält, ein besseres Sicherheitsprofil für Knochen und Nieren auf. Allerdings wird Genvoya mit einem stärkeren Anstieg der Lipidwerte in Verbindung gebracht als Stribild, wie aus groß angelegten klinischen Studien hervorgeht.2

Resistenz

Die International Antiviral Society-USA (IAS-USA) führt eine Liste aktueller Resistenzmutationen, und die Stanford University HIV Drug Resistance Database bietet eine Erörterung der einzelnen Mutationen. Es besteht eine phänotypische Kreuzresistenz zwischen Elvitegravir und Raltegravir.2

Pädiatrische Anwendung

Zulassung
Stribild (EVG/c/FTC/TDF) ist von der Food and Drug Administration (FDA) für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥12 Jahren und einem Gewicht von ≥35 kg zugelassen.4,5 Das Gremium für antiretrovirale Therapie und medizinisches Management von Kindern, die mit HIV leben, empfiehlt jedoch, die Anwendung von Stribild auf Jugendliche mit einer Geschlechtsreife (SMR) von 4 oder 5 zu beschränken, da Bedenken hinsichtlich einer verminderten BMD bei vorpubertären Patienten bestehen.

Genvoya (EVG/c/FTC/TAF) ist von der FDA für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von ≥25 kg und jeder SMR zugelassen.2

Wirksamkeit in klinischen Studien
EVG/c/FTC/TDF erwies sich bei Erwachsenen nach 144 Behandlungswochen als nicht unterlegen gegenüber einem Regime aus Efavirenz/Emtricitabin/TDF (EFV/FTC/TDF)6 und nicht unterlegen gegenüber einem Regime aus Atazanavir/Ritonavir (ATV/r) plus FTC/TDF.7 In zwei Studien wurden 1.733 Erwachsene nach dem Zufallsprinzip entweder EVG/c/FTC/TDF oder EVG/c/FTC/TAF zugewiesen.8 Nach 48 Wochen hatten diejenigen, die EVG/c/FTC/TAF erhielten, einen signifikant geringeren mittleren Anstieg des Serumkreatinins (0,08 vs. 0,12 mg/dL; P < 0,0001), eine signifikant geringere Proteinurie (mediane prozentuale Veränderung des Proteins -3% vs. +20%; P < 0,0001) und eine signifikant geringere Anzahl von Patienten, die EVG/c/FTC/TAF erhielten. +20%; P < 0,0001), und eine signifikant geringere Abnahme der BMD an der Wirbelsäule (mittlere prozentuale Veränderung -1,30% vs. -2,86%; P < 0,0001) und der Hüfte (-0,66% vs. -2,95%; P < 0,0001). Bei EVG/c/FTC/TAF wurden größere Anstiege der Nüchternlipidwerte beobachtet als bei EVG/c/FTC/TDF; die medianen Anstiege des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins, des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins und der Triglyceride waren bei den Patienten, die EVG/c/FTC/TAF erhielten, höher.

Formulierungen
EVG ist ein Integrase-Strangübertragungshemmer, der durch CYP3A4 metabolisiert wird. EVG muss in den fest dosierten Kombinationspräparaten Stribild5 oder Genvoya2 verwendet werden, die beide COBI enthalten (siehe unten). COBI hat selbst keine antiretrovirale (ARV) Wirkung, ist aber ein CYP3A4-Inhibitor, der ähnlich wie RTV als pharmakokinetischer (PK) Verstärker wirkt.9

Stribild ist von der FDA als ARV-Komplettbehandlung für ARV-naive Erwachsene und Jugendliche mit HIV im Alter von ≥12 Jahren und einem Gewicht von ≥35 kg zugelassen. Es kann auch als Ersatz für die derzeitige ARV-Behandlung verwendet werden, wenn eine virologische Suppression (HIV-RNA <50 Kopien/ml) mit einer stabilen ARV-Behandlung seit mindestens 6 Monaten erreicht wurde, kein Behandlungsversagen vorliegt und keine Mutationen bekannt sind, die mit einer Resistenz gegen die einzelnen Komponenten von Stribild einhergehen.5 Studien haben gezeigt, dass Stribild Regimen, die FTC plus TDF plus ATV10,11 oder FTC plus TDF plus EFV enthalten, nicht unterlegen ist.12,13 COBI hemmt die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin, und das Serumkreatinin steigt oft kurz nach Beginn der Behandlung mit Stribild an. Daher werden die auf Kreatinin basierenden Berechnungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (GFR) verändert, auch wenn die tatsächliche GFR nur geringfügig verändert sein könnte.14 Personen, bei denen ein bestätigter Anstieg der Serumkreatininwerte >0,4 mg/dL gegenüber dem Ausgangswert auftritt, sollten engmaschig auf Nierentoxizität überwacht werden; die Ärzte sollten die Kreatininwerte auf weitere Anstiege überwachen und eine Urinanalyse durchführen, um nach Anzeichen von Proteinurie oder Glykosurie zu suchen.5 Eine sorgfältige regelmäßige Bewertung der Nierenfunktion ist gerechtfertigt, da Stribild TDF enthält, das mit Nierentoxizität in Verbindung gebracht wurde. Diese Nephrotoxizität kann bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenerkrankung stärker ausgeprägt sein.5

Genvoya ist von der FDA als ARV-Komplettbehandlung für ARV-naive Kinder mit HIV und einem Gewicht von ≥25 kg zugelassen. Es kann auch als Ersatz für das derzeitige ARV-Regime bei Personen eingesetzt werden, die seit mindestens sechs Monaten virologisch unterdrückt sind (HIV-RNA <50 Kopien/ml) und ein stabiles ARV-Regime erhalten haben, ohne dass es in der Vergangenheit zu einem Therapieversagen gekommen ist und ohne dass Mutationen bekannt sind, die mit einer Resistenz gegen die einzelnen Komponenten von Genvoya einhergehen.2 Da Genvoya TAF anstelle von TDF enthält, wird davon ausgegangen, dass Genvoya ein geringeres Risiko für Knochen- und Nierentoxizität aufweist als Stribild. Zwei Studien an Erwachsenen haben gezeigt, dass bei Patienten, die Genvoya erhielten, weniger Fälle von Nieren- und Knochentoxizität auftraten als bei denen, die Stribild erhielten. Nach 48 Wochen Behandlung wiesen die mit Genvoya behandelten Teilnehmer einen signifikant geringeren Anstieg der Serumkreatininwerte, eine geringere Proteinurie und eine geringere Abnahme der BMD an Wirbelsäule und Hüfte auf als die mit Stribild behandelten Teilnehmer.8 Bei Kindern im Alter von ≥6 Jahren und mit einem Gewicht von ≥25 kg, die mit TAF-haltigen Therapieschemata behandelt wurden, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der BMD, der Serumkreatininwerte und der geschätzten GFR zwischen dem Ausgangswert und 48 Wochen der Behandlung beobachtet.15

Gemeinsame Verabreichung von Elvitegravir, Cobicistat und Darunavir
Die Kombination von Stribild oder Genvoya plus Darunavir (DRV) kann für ART-erfahrene Personen eine geringe Pillenlast darstellen. Allerdings ist eine ungünstige Arzneimittelwechselwirkung zwischen EVG/c und DRV möglich, und die verfügbaren Daten über das Ausmaß der Wechselwirkung sind widersprüchlich. Es gibt auch widersprüchliche Daten über die Wirksamkeit der Kombination bei Erwachsenen.16-22

Die strengste Arzneimittelinteraktionsstudie, die an HIV-seronegativen Erwachsenen durchgeführt wurde, ergab 21 % niedrigere DRV-Trogkonzentrationen und 52 % niedrigere EVG-Trogkonzentrationen bei der Verabreichung von DRV 800 mg plus EVG/c 150 mg/150 mg einmal täglich im Vergleich zur Verabreichung von entweder Darunavir/Cobicistat 800 mg/150 mg einmal täglich oder EVG/c 150 mg/150 mg einmal täglich allein.16 Die tatsächlichen Trogwerte betrugen 1.050 ng/ml für DRV und 243 ng/ml für EVG.

Trotz der Ergebnisse der oben erwähnten Arzneimittelwechselwirkungsstudie bei HIV-seronegativen Erwachsenen ergab die strengste Wirksamkeitsbewertung, dass unter 89 behandlungserfahrenen Erwachsenen, die ARV-Schemata mit fünf Tabletten erhielten, 96.6% eine virologische Suppression (HIV-RNA <50 Kopien/ml) 24 Wochen nach der Vereinfachung ihrer Therapien auf ein Zwei-Tabletten-Regime von Genvoya plus DRV 800 mg einmal täglich erreichten.20 Bei 15 dieser Patienten (17 %) wurde eine intensive PK-Probenahme durchgeführt. Die mittleren DRV- und EVG-Trogwerte betrugen 1.250 ng/ml bzw. 464 ng/ml.

Angesichts der Ungewissheit über das tatsächliche Ausmaß der Arzneimittelinteraktion und des Fehlens von Daten bei Kindern sollte diese Kombination bei Kindern mit Vorsicht angewendet werden.

Verwendung von Elvitegravir als Genvoya bei Kindern mit einem Gewicht von <25 kg
Genvoya ist nicht für die Behandlung von Kindern mit einem Gewicht von <25 kg zugelassen.2,5 In einer laufenden Studie wird die Verwendung von Genvoya bei Kindern im Alter von <6 Jahren und einem Gewicht von <25 kg untersucht.

Verwendung von Elvitegravir als Genvoya bei Kindern mit einem Gewicht von ≥25 kg
Genvoya ist von der FDA zur Behandlung von Kindern mit einer SMR, die ≥25 kg wiegen, zugelassen;2 diese Zulassung basierte auf Daten von 24 Wochen bei 23 Kindern.23 In dieser Studie wurden Kinder, die seit mindestens 6 Monaten virologisch unterdrückt waren (HIV-RNA <50 Kopien/ml), von ihren derzeitigen Therapien auf Genvoya umgestellt. Es gab keine Studienabbrüche aufgrund von Medikamententoxizität, aber bei diesen 23 Kindern wurde in den ersten 24 Wochen der Genvoya-Behandlung ein besorgniserregender Rückgang der CD4-T-Lymphozyten (CD4-Zellen) beobachtet. Die CD4-Zellzahl sank im Median um 130 Zellen/mm3 (mit einem Bereich von -472 Zellen/mm3 bis 266 Zellen/mm3) gegenüber dem Ausgangswert. Nach der Aufnahme weiterer Kinder (insgesamt 52 Teilnehmer) betrug der mediane Rückgang der CD4-Zahl nach 48 Wochen jedoch 25 Zellen/mm3.24 Der Mechanismus für den Rückgang der CD4-Zahl ist unklar, und dieser Rückgang wurde nur in dieser Studie beobachtet. Die Plasmaexpositionen aller vier Arzneimittel waren bei diesen Kindern höher als die Plasmaexpositionen, die in historischen Daten von Erwachsenen beobachtet wurden, aber es gab keinen Zusammenhang zwischen den Plasmaexpositionen der vier Komponenten von Genvoya und der CD4-Zahl.25

Verwendung von Elvitegravir als Stribild oder Genvoya bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren und einem Gewicht von ≥35 kg
Studien zur Verwendung von Stribild und Genvoya bei HIV-infizierten Kindern im Alter von ≥12 Jahren und einem Gewicht von ≥35 kg haben eine ähnliche Sicherheit und Wirksamkeit wie bei Erwachsenen über 24 bzw. 48 Wochen Studienzeit gezeigt; diese Formulierungen sind von der FDA für die Verwendung in dieser Alters-/Gewichtsgruppe zugelassen.5 Genvoya wird bei der Behandlung von Kindern mit SMR 1 bis 3 gegenüber Stribild bevorzugt, da Genvoya ein geringeres Risiko für Nieren- und Knochentoxizität aufweist als Stribild.2 Stribild ist nicht für die Behandlung von Kindern mit einem Gewicht von <35 kg zugelassen.5

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