Klinischer Nutzen von sehr hohen und sehr niedrigen Werten des C-reaktiven Proteins über die gesamte Bandbreite der Framingham-Risikoscores

Das hochempfindliche C-reaktive Protein (hsCRP) hat sich als starker unabhängiger Risikofaktor für künftige kardiovaskuläre Ereignisse erwiesen, der auf allen Ebenen des LDL-Cholesterins zusätzliche prognostische Informationen liefert, auf allen Ebenen des Framingham Risk Score (FRS) und auf allen Ebenen des metabolischen Syndroms.1 Auf der Grundlage veröffentlichter Daten aus großen, prospektiven Kohorten2-9 gaben die Centers for Disease Control and Prevention und die American Heart Association (CDC/AHA) im Januar 2003 die ersten klinischen Richtlinien für hsCRP als Teil der globalen Risikovorhersage heraus und schlugen vor, hsCRP-Werte von <1, 1 bis <3 und ≥3 mg/L zu verwenden, um ein niedriges, moderates und hohes vaskuläres Risiko zu repräsentieren.10 Da Kliniker jedoch begonnen haben, hsCRP regelmäßig zu verwenden, sind Fragen über die Nützlichkeit sowohl sehr hoher als auch sehr niedriger hsCRP-Werte aufgetaucht. Insbesondere haben einige Ärzte die Befürchtung geäußert, dass sehr hohe hsCRP-Werte (>10 mg/L) eine unspezifische Entzündung darstellen und daher keinen positiven prädiktiven Wert haben könnten. Gleichzeitig haben andere die Sorge geäußert, dass sehr niedrige hsCRP-Werte den Patienten ein falsches Gefühl der Sicherheit vermitteln könnten, insbesondere wenn andere traditionelle Risikofaktoren vorhanden sind. Wir haben uns mit diesen klinischen Fragen im Rahmen der groß angelegten Women’s Health Study befasst, bei der die Ausgangswerte für hsCRP und FRS bei 27 939 scheinbar gesunden Frauen gemessen wurden, die über einen Zeitraum von neun Jahren auf das Auftreten erster kardiovaskulärer Ereignisse hin beobachtet wurden.

Methoden

Die Women’s Health Study ist eine laufende Studie zur Primärprävention mit Aspirin und Vitamin E, die bei amerikanischen Frauen im Alter von ≥45 Jahren ohne Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Krebs durchgeführt wird. Die Teilnehmerinnen wurden zwischen November 1992 und Juli 1995 in die Studie aufgenommen, wobei sie detaillierte Angaben zu demografischen, lebensstilbezogenen und verhaltensbedingten Risikofaktoren machten. Von den teilnehmenden Frauen stellten 28 345 eine Blutprobe zur Verfügung, von denen 27 939 eine erfolgreiche Messung von LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und hsCRP durchführten.9 Wie an anderer Stelle beschrieben, wurden alle Frauen hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse nachverfolgt, einschließlich nicht tödlicher Myokardinfarkte, nicht tödlicher ischämischer Schlaganfälle, koronarer Revaskularisationen und kardiovaskulärer Todesfälle.9

In Anlehnung an die von der CDC/AHA herausgegebenen Richtlinien10 haben wir zunächst alle Studienteilnehmer auf der Grundlage der hsCRP-Basisspiegel von <1, 1 bis <3 und ≥3 mg/L in 3 Gruppen eingeteilt. Mit Hilfe von Cox-Proportional-Hazard-Modellen wurden dann die relativen Risiken für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse in diesen 3 Studiengruppen berechnet. Die Frage, ob sehr hohe oder sehr niedrige hsCRP-Werte klinische Relevanz für die Risikovorhersage haben, wurde in zwei Schritten untersucht. Erstens: Um die Möglichkeit von datengestützten Erkenntnissen zu vermeiden, ordneten wir zunächst alle Teilnehmer in 1 von 10 Gruppen auf der Grundlage ansteigender Dezile der hsCRP-Verteilung ein. Zweitens wiederholten wir diese Analysen, um den klinischen Nutzen zu erhöhen, nachdem wir alle Teilnehmer in eine der folgenden hsCRP-Ausgangskategorien eingeteilt hatten: <0.5, 0,5 bis <1,0, 1,0 bis <2,0, 2,0 bis <3,0, 3,0 bis <4,0, 4,0 bis <5,0, 5,0 bis <10,0, 10,0 bis <20,0, und ≥20,0 mg/L. In jedem Fall wurden Cox-Proportional-Hazard-Modelle verwendet, um die relativen Risiken über das gesamte Spektrum der hsCRP-Werte zu berechnen. Für alle Modelle berechneten wir sowohl rohe relative Risiken als auch relative Risiken, die um den FRS und zusätzlich um Diabetes bereinigt wurden. Da bekannt ist, dass eine Hormonersatztherapie (HRT) die hsCRP-Werte erhöht, wiederholten wir alle Analysen für die Untergruppe der Frauen, die diese Mittel bei Studienbeginn nicht einnahmen.

Ergebnisse

Das Risikofaktorenprofil der Teilnehmerinnen an der Women’s Health Study ähnelt dem der Allgemeinbevölkerung, sowohl was die Lipidwerte als auch den Anteil des metabolischen Syndroms betrifft.11 Von den 27 939 Frauen, die in dieser Analyse ausgewertet wurden, waren 12 % bei Studienbeginn Raucherinnen, 2,5 % hatten Diabetes und 25 % Bluthochdruck in der Vorgeschichte. Der mittlere Body-Mass-Index betrug 25,9 kg/m2. Zwischen Studienbeginn und dem Zeitpunkt dieser Analyse wurden 698 erste kardiovaskuläre Ereignisse gemeldet und vom Endpunktausschuss bestätigt.

Tabelle 1 zeigt die rohen und FRS-bereinigten relativen Risiken für künftige kardiovaskuläre Ereignisse gemäß den klinischen Grenzwerten der CDC/AHA-Richtlinien. Im Vergleich zu Frauen mit hsCRP-Ausgangswerten <1 mg/L betrug das rohe relative Risiko für Frauen mit hsCRP-Ausgangswerten zwischen 1 und <3 mg/L 1,7 (95 % CI, 1,4 bis 2,2), während das relative Risiko für Frauen mit hsCRP-Ausgangswerten ≥3 mg/L 3,0 (95 % CI, 2,4 bis 3,7) betrug (P für Trend zwischen den Gruppen <0,001). Wie erwartet, wurden diese Risiken in Modellen, die für FRS und zusätzlich für Diabetes angepasst wurden, abgeschwächt, blieben aber statistisch signifikant. Wie ebenfalls in Tabelle 1 dargestellt, blieben diese Effekte in der Untergruppenanalyse der 15 745 Frauen, die bei Studienbeginn keine HRT einnahmen, statistisch signifikant (P für Trend über die Gruppen hinweg <0,001).

Tabelle 2 zeigt die rohen und FRS-bereinigten relativen Risiken zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse in Analysen, in denen die hsCRP-Werte anhand exakter Dezil-Cutpoints in 10 Gruppen eingeteilt wurden. Wie gezeigt, besteht ein starker und hochsignifikanter linearer Zusammenhang zwischen dem hsCRP-Ausgangswert und dem künftigen kardiovaskulären Risiko über das gesamte Spektrum der hsCRP-Werte. Insbesondere betrugen die rohen relativen Risiken vom niedrigsten (Referenzwert) bis zum höchsten Dezil des hsCRP-Ausgangswertes 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1 und 6,3 (P für Trend über die Gruppen hinweg <0,001). Nach Anpassung für FRS lagen diese Risikoschätzungen bei 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1 und 2,4 (P für Trend über die Gruppen <0,001). Nahezu identische Ergebnisse wurden in der Untergruppe beobachtet, die bei Studienbeginn keine HRT einnahm (P für Trend <0,001).

Tabelle 3 zeigt die rohen und bereinigten relativen Risiken zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse in Analysen, in denen die hsCRP-Basiswerte nach klinisch sinnvollen Cutpoints für hsCRP und nicht nach strengen Dezilen definiert wurden. Auch hier wurde in den Analysen sowohl der Gesamtkohorte als auch derjenigen, die keine HRT einnahmen, über das gesamte Spektrum der hsCRP-Werte ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen hsCRP und Risiko beobachtet. Insbesondere wurde das niedrigste Risiko bei denjenigen in der Referenzgruppe mit hsCRP-Werten <0,5 mg/L beobachtet, während das Risiko bei denjenigen mit hsCRP-Werten von über 20 mg/L fast 8-fach erhöht war (rohes relatives Risiko, 7,6; 95% CI, 4,7 bis 12,1). Diese Effekte waren in der Untergruppe der Nicht-HRT-Anwender sogar noch stärker, in der das rohe relative Risiko für diejenigen mit hsCRP-Werten ≥20 mg/L fast um das Zehnfache erhöht war. Alle Ergebnisse blieben auch nach Anpassung für FRS und zusätzlich für Diabetes statistisch signifikant (P für Trend zwischen den Gruppen <0,001 sowohl für die Gesamtkohorte als auch für Nicht-HRT-Anwender).

Abbildung 1 zeigt die relative Auswirkung sowohl sehr hoher als auch sehr niedriger hsCRP-Werte auf das künftige Gefäßrisiko unter Verwendung klinisch relevanter Cutpoints für hsCRP. Zum Vergleich sind auch die CDC/AHA-Cutpoints von <1, 1 bis <3 und ≥3 mg/L dargestellt, die zur Bestimmung von niedrigem, mittlerem und hohem Risiko verwendet werden. Abbildung 2 zeigt den prädiktiven Wert der hsCRP-Werte bei Personen mit einem berechneten 10-Jahres-Risiko nach Framingham von über und unter 10 %.

Da Diabetes häufig als Äquivalent für ein koronares Risiko angesehen wird, wiederholten wir unsere Analysen für die Frauen, die bei Studienbeginn keinen Diabetes hatten. Bei diesen Frauen wurden die relativen Risiken für diejenigen mit einem hsCRP-Ausgangsspiegel <0,5, 0,5 bis <1,0, 1,0 bis <2,0, 2,0 bis <3,0, 3,0 bis <4,0, 4.0 bis <5.0, 5.0 bis <10.0, 10.0 bis <20.0 und ≥20.0 mg/L waren 1.0, 2.1, 2.6, 3.0, 3.6, 4.0, 4.6, 5.0 und 7.4 (P für Trend <0.001).

In allen Analysen wurden praktisch identische Ergebnisse erzielt, wenn einzelne Komponenten des FRS verwendet wurden.

Diskussion

Diese prospektiven Daten zeigen, dass der prädiktive Wert des hsCRP für künftige kardiovaskuläre Ereignisse über eine ganze Bandbreite von Werten linear ist. Vor allem aber zeigen diese Daten, dass sowohl sehr hohe (>10 mg/L) als auch sehr niedrige (<0,5 mg/L) hsCRP-Werte wichtige prognostische Informationen über das vaskuläre Risiko über den gesamten FRS-Bereich liefern. Diese Beobachtungen waren in Analysen, die Dezile von hsCRP sowie klinisch relevante Grenzwerte verwendeten, konsistent und traten sowohl in der Gesamtkohorte als auch in den Untergruppen derjenigen, die keine HRT einnahmen, und derjenigen ohne Diabetes auf.

Die vorliegenden Daten sind sowohl klinisch als auch pathophysiologisch relevant. Aus klinischer Sicht zeigen diese Daten, dass der prädiktive Wert des hsCRP über den gesamten Wertebereich hinweg stark linear ist. Somit gibt es in diesen Daten nicht nur keinen Hinweis auf einen Schwelleneffekt, sondern auch keinen Hinweis darauf, dass ungewöhnlich niedrige oder ungewöhnlich hohe Werte falsch-positive Befunde darstellen. Ganz im Gegenteil, diese Daten weisen darauf hin, dass die hsCRP-Werte einen beträchtlichen Vorhersagewert haben, der über die in den jüngsten CDC/AHA-Leitlinien für die Verwendung von hsCRP vorgeschlagenen Bereiche hinausgeht.10 So scheint es neben der von der CDC/AHA definierten „Hochrisikogruppe“ mit hsCRP-Werten zwischen 3 und 10 mg/L auch eine „Hochrisikogruppe“ mit hsCRP-Werten von über 10 mg/L zu geben (die in unserer Studie 5,5 % der Gesamtbevölkerung ausmachte). Obwohl hsCRP-Werte von ≥20 mg/L selten waren (2,2 % der Gesamtbevölkerung), wurde bei diesen Personen das höchste Risiko für zukünftige vaskuläre Ereignisse beobachtet. Im Gegensatz dazu schien das Risiko bei Personen am anderen Ende des Spektrums mit hsCRP-Werten <0,5 mg/L (15,1 % der Studienpopulation) sehr gering zu sein. Diese Gruppe schien sogar im Vergleich zu den Personen mit hsCRP-Werten zwischen 0,5 und 1,0 mg/L ein sehr geringes Risiko zu haben. Wie unsere multivariaten Analysen zeigen, galt dies selbst bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren und nach Anpassung für den FRS und zusätzlich für Diabetes.

Aus pathophysiologischer Sicht werfen diese Analysen auch mehrere interessante Fragen auf. Erstens unterstützt die Beobachtung, dass Personen mit außergewöhnlich niedrigen hsCRP-Spiegeln ein sehr geringes Risiko für künftige kardiovaskuläre Ereignisse haben, klinisch das Konzept, dass CRP selbst eine direkte Rolle bei der Atherothrombose spielen könnte, und wirft die Möglichkeit auf, dass ein praktisch fehlender CRP-Spiegel tatsächlich schützend wirken könnte. So weisen zum Beispiel Mäuse, die transgen für humanes CRP sind, nicht nur erstmals erhöhte CRP-Spiegel auf, sondern haben auch eine höhere Rate an arteriellen Thrombosen, zumindest im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen, die CRP nur minimal exprimieren.12 Neuere Arbeiten deuten außerdem darauf hin, dass CRP in der glatten Gefäßmuskulatur erkrankter Koronararterien13,14 produziert werden kann und dass diese Produktion direkt zur Expression verschiedener Mediatoren des atherothrombotischen Prozesses führen kann, einschließlich der Induktion von Adhäsionsmolekülen, einer verminderten NO-Produktion und einer veränderten fibrinolytischen Funktion.15 Daher sind Personen ohne exprimierte CRP-Spiegel möglicherweise weitgehend frei von diesen proatherogenen Reaktionen. Umgekehrt steht unsere Beobachtung, dass Personen mit sehr hohen hsCRP-Werten ein sehr hohes Gefäßrisiko aufweisen, im Einklang mit der Hypothese, dass CRP direkte arterielle Auswirkungen haben kann oder ein Surrogat für diese Auswirkungen ist. In dieser Hinsicht deuten die aktuellen klinischen Daten nicht darauf hin, dass stark erhöhte hsCRP-Werte eine falsch-positive Reaktion darstellen, sondern vielmehr darauf, dass chronische Entzündungen aus verschiedenen Gründen das Gefäßrisiko erhöhen können. Diese Daten stimmen mit Berichten überein, die darauf hinweisen, dass verschiedene chronische Erkrankungen wie Arthritis, Parodontalerkrankungen und chronische Infektionen geringen Grades zu atherothrombotischen Ereignissen führen können.16

Unsere Daten unterstreichen auch die Notwendigkeit, hochempfindliche Assays für die Bewertung von CRP zu verwenden. Obwohl ältere CRP-Tests in der Lage sein könnten, Werte von über 10 mg/L (die Gruppe mit sehr hohem Risiko) zuverlässig zu erkennen, kann nur mit hsCRP-Tests die klinische Erkennung über den gesamten Bereich beurteilt werden. Wie die vorliegenden Daten zeigen, muss dieser Bereich sowohl die Hochrisikogruppe (hsCRP zwischen 3 und 10 mg/L) als auch die Gruppe mit sehr niedrigem Risiko (<0,5 mg/L) und die Gruppe mit mittlerem Risiko (hsCRP zwischen 1,0 und 3,0 mg/L) umfassen, wobei alle Werte ohne hochempfindliche Assays nicht nachweisbar sind.

Eine wichtige Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass wir die hsCRP-Werte nur einmal zu Beginn der Studie gemessen haben und daher nicht ausschließen können, dass einige der beobachteten deutlichen Erhöhungen eine klinisch stille Reaktion in der akuten Phase widerspiegeln könnten. Dieser potenzielle Fehler bei der Klassifizierung von Personen mit hohen hsCRP-Werten kann jedoch nur zu einer Unterschätzung der tatsächlichen Auswirkungen führen, nicht aber zu einer fälschlich hohen Risikoschätzung. Daher sind die hier für hsCRP gefundenen prädiktiven Werte, wenn überhaupt, wahrscheinlich eine Unterschätzung der tatsächlichen Auswirkungen. Kliniker können diese Schwierigkeit weitgehend vermeiden, indem sie das hsCRP einfach zweimal messen, wenn die Werte über 10 mg/L liegen. Diese Praxis steht im Einklang mit den jüngsten CDC/AHA-Leitlinien und reduziert, wie in mehreren Berichten festgestellt wurde, jegliche Restschwankung der Werte, die bei der ambulanten klinischen Anwendung beobachtet werden kann, erheblich.17,18 Schließlich sind die absoluten Ereignisraten innerhalb der Women’s Health Study im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufgrund des „gesunden Kohorteneffekts“ und der Tatsache, dass es sich bei unseren Teilnehmern um Gesundheitsdienstleister handelt, niedrig. Die Tatsache, dass hsCRP in mehreren anderen Studien mit Männern und Frauen ein ähnlich hohes vaskuläres Risiko vorhersagt, lässt jedoch vermuten, dass die hier beschriebenen relativen Risiken verallgemeinerbar sind.

Fußnoten