Klinische Bewertung von Dimethylfumarat zur Behandlung von schubförmig remittierender Multipler Sklerose: Wirksamkeit, Sicherheit, Patientenerfahrung und Adhärenz

Einführung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch eine Dysregulation sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunantwort gekennzeichnet ist.1 Obwohl die Pathogenese unklar ist, spielt das Zusammenspiel von genetischen Faktoren, Lebensstil und Umweltfaktoren eine wichtige Rolle.2 Die Häufigkeit von MS hat in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen, und die Erkrankung betrifft typischerweise junge Erwachsene, wobei Frauen häufiger betroffen sind.3 Die schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS) ist der häufigste anfängliche Subtyp, der durch ausgeprägte Schübe gekennzeichnet ist, die sich mit einer Periode der vollständigen oder unvollständigen Genesung abwechseln.4 Derzeit sind siebzehn krankheitsmodifizierende Therapien (DMT) zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) auf dem Markt.5-7 Dazu gehören orale, selbst injizierbare und infusionsfähige Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und Wirkungsgraden.8 Aufgrund der Angst vor Nadeln, Schwierigkeiten bei der Selbstinjektion, Reaktionen an der Injektionsstelle und einer Reihe von infusionsbedingten Reaktionen wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Pyrexie, Übelkeit und Hautrötung scheinen orale Therapieformen für die Patienten attraktiver zu sein.8-10 Frühere Studien haben auch gezeigt, dass orale DMTs im Vergleich zu injizierbaren DMTs besser vertragen werden.11,12

Dimethylfumarat (DMF) wurde im März 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration und der Europäischen Arzneimittelagentur für schubförmige MS zugelassen. Obwohl DMF erst kürzlich für schubförmige MS zugelassen wurde, wird es bereits seit den 1990er Jahren für die Behandlung von Psoriasis eingesetzt, und in der Literatur sind zahlreiche positive Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit veröffentlicht worden.13 DMF ist eines der Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von neu auftretender RRMS mit mittlerer Krankheitsaktivität.14 Aufgrund der einfachen Verabreichung, der günstigen Wirksamkeit und des Nebenwirkungsprofils war DMF nach der Zulassung eines der am häufigsten verschriebenen oralen Medikamente.3 Nach mehr als fünf Jahren praktischer Anwendung ist es jedoch von entscheidender Bedeutung, die Erfahrungen der Patienten und die Akzeptanz der Behandlung zu bewerten.

Wirkungsmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus von DMF ist noch nicht vollständig geklärt. Die meisten bisher durchgeführten Studien gehen davon aus, dass der therapeutische Nutzen von DMF in erster Linie auf immunmodulatorischen und antioxidativen Mechanismen beruht.

Antioxidative Wirkung

Durch seine Fähigkeit, Proteine kovalent zu modifizieren, wird nach der Exposition gegenüber Fumarsäureestern ein rascher Rückgang des wichtigsten intrazellulären Antioxidans Glutathion (GSH) beobachtet.15 Verminderte GSH-Spiegel führen zu einer Hochregulierung der Transkription des Kernfaktors Erythroid 2-Related Factor 2 (Nrf2). Darüber hinaus bewirkt Monomethylfumarat (MMF), ein aktiver Metabolit von DMF, eine Modifikation des Cysteinrests 151 des Kelch-ähnlichen ECH-assoziierten Proteins 1 (KEAP1), die normalerweise den Ubiquitin-vermittelten Abbau von Nrf2 bewirkt. Eine solche Modifikation verhindert die Interaktion zwischen den beiden Molekülen und stabilisiert Nrf2.16 Der daraus resultierende Anstieg der Nrf2-Proteine verlagert sich in den Zellkern und aktiviert die Transkription verschiedener antioxidativer Gene wie Glutathion-S-Transferasen (GST), Häm-Oxygenase 1 (HO-1) und NAD(P)H: Chinon-Oxidoreduktase (NQO1) und die anschließende Erhöhung der GSH-Produktion.17 DMF verhindert nachweislich die durch oxidativen Stress ausgelöste Apoptose und fördert das Überleben von neuralen Stamm-/Progenitorzellen und differenzierten Neuronen durch Induktion des Nrf2 ERK1/2-MAPK-Signalwegs.18 Dies wird durch die Beendigung der Nrf2-Akkumulation nach Verabreichung des ERK1/2-Inhibitors PD98059 unterstützt.18

Immunmodulatorische Wirkungen

DMF und sein aktiver Metabolit MMF üben eine Vielzahl immunmodulatorischer Wirkungen aus, in erster Linie durch Beeinträchtigung der NF-κB-Signalübertragung. Die Entleerung der intrazellulären GSH-Speicher durch DMF regt die Produktion von Häm-Oxygenase-1 (HO-1) an, die an NF-κB bindet und die Transkription des IL-23p19-Gens verhindert. DMF beeinträchtigt auch die STAT1-Phosphorylierung, was zu einer Hemmung der IL-12p35-Transkription führt. Dies führt dazu, dass dendritische Zellen vom Typ II mehr Interleukin-10 (IL-10) anstelle von IL-12 oder IL-23 produzieren. HO-1 hemmt auch die Proliferation von T-Zellen, indem es die Expression der MHC-Klasse II auf Antigen-präsentierenden Zellen verringert.19 Darüber hinaus hemmt DMF die durch eine nukleare Kinase, MSK1, vermittelte Phosphorylierung der NF-κB/P65-Untereinheit und von Histon-3 an Serin 10 der DNA, was zur Unterdrückung der Fähigkeit von P65 führt, an die DNA zu binden und dadurch seine Transkriptionsaktivität zu behindern.20 DMF hemmt nachweislich auch die durch TNF alpha und IL-10 induzierte nukleäre Akkumulation der NF-κB/P50-Untereinheit21 und verhindert den Abbau von IκBα, das normalerweise an NF-κB-Proteine bindet und diese im Zytoplasma sequestriert.22 Schließlich wurde festgestellt, dass die Unterdrückung der NF-κB-Signalisierung die Genexpression von Stickstoffmonoxid-Synthetase 2 (NOS2), IL-6 und IL-12 reduziert, wodurch die pro-inflammatorische T-Helferzelldifferenzierung verhindert und auch die Stickstoffmonoxid-induzierten Oligodendrozyten- und Neuronenschäden verringert werden.20,22

DMF induziert die Apoptose von T-Zellen durch eine verringerte Expression des anti-apoptotischen Proteins Bcl-2 und durch eine Hochregulierung von Apo2.7, was zu einer DNA-Fragmentierung führt.23 Darüber hinaus zeigt DMF eine Immunmodulation, indem es die CCR3+Th2-Untergruppen von T-Zellen bevorzugt. Dies führt zu einem Anstieg der entzündungshemmenden Zytokine IL-4 und einem Rückgang der entzündungsfördernden Zytokine IFN-γ und IL-17.24 DMF hat auch gezeigt, dass es die Population der regulatorischen T-Zellen verändert, indem es spezifisch die pTreg-Untergruppen erhöht, die bekanntermaßen die periphere Toleranz fördern.25

Die Aktivierung des Hydroxycarbonsäurerezeptors 2 (HCAR2) durch MMF bei Mäusen mit experimenteller Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) führte zu einer Verschiebung des molekularen und funktionellen Phänotyps der aktivierten Mikroglia vom pro-inflammatorischen zum neuroprotektiven Typ. Außerdem führte die HCAR2-vermittelte Aktivierung der nachgeschalteten AMPK-Sirt1-Achse zu einer Hemmung von NF-κB. DMF stellte die synaptischen Veränderungen wieder her, indem es die Glutamatfreisetzung in den kortikostriatalen Bahnen der Mäuse modulierte.26 Es reduzierte auch die Demyelinisierung des Rückenmarks und die Infiltration von Immunzellen, indem es die Adhäsion von Neutrophilen an Endothelzellen und die Chemotaxis bei Wildtyp-Mäusen beeinträchtigte. Dieser Effekt wurde jedoch bei HCA2-/- Mäusen nicht beobachtet, was auf die mögliche Rolle von HCA2 bei der DMF-induzierten Neuroprotektion hinweist.27

Pharmakokinetik

DMF wird oral in Form von magensaftresistenten Kapseln verabreicht, um eine durch Fumarsäure verursachte Magenreizung zu verhindern.28 Es wird im alkalischen Milieu der Dünndarmschleimhaut fast vollständig und schnell durch Esterasen zu einem aktiven Metaboliten MMF hydrolysiert. Das verbleibende DMF wird entweder in der Pfortader/im Plasma hydrolysiert oder bildet ein GSH-Addukt, das zu Mercaptursäure metabolisiert und später mit dem Urin ausgeschieden wird. Nur MMF wurde im Plasma nachgewiesen, was auf seine vorherrschende biologische Wirkung in vivo hinweist. MMF wird über den Tricarbonsäurezyklus weiter zu H2O und Kohlendioxid metabolisiert. Da kein CYP-Metabolismus festgestellt wurde, treten bei DMF keine potenziellen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln auf.28,29 Die mittlere Zeit, die MMF benötigt, um nach zweimal täglicher (BID) und dreimal täglicher (TID) Verabreichung von 240 mg DMF die Spitzenkonzentration (T max) zu erreichen, betrug 4 bzw. 6 Stunden. Die durchschnittliche Halbwertszeit von MMF wurde mit 0,81 Stunden (BID) und 0,85 Stunden (TID) angegeben. Bei mehrfacher Verabreichung von DMF wurde keine Akkumulation von MMF beobachtet.30 Die relativ kurze Halbwertszeit und die fehlende Akkumulation unterstreichen die Bedeutung der Therapietreue. Die gleichzeitige Verabreichung von DMF mit kalorien- und fettreicher Nahrung verzögert die Tmax um bis zu einige Stunden und führt zu einer Verringerung der Spitzenplasmakonzentration (Cmax) um 40 %; die AUC wird dadurch jedoch nicht verändert. Dieser verzögerte Metabolismus verringert nachweislich die Nebenwirkungen und erhöht die Verträglichkeit für die Patienten.31 Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der Liquorproben nach oraler Verabreichung von DMF analysiert wurden, zeigte, dass die Spitzenplasmakonzentration (C max) von MMF im Liquor zwischen 39 und 79 ng/ml lag und die T max 7 Stunden betrug. Interessanterweise betrug das Verhältnis zwischen der MMF-Konzentration im Liquor und im Plasma nach 7 Stunden 15 %, was darauf hindeutet, dass MMF möglicherweise die Blut-Hirn-Schranke überwinden und eine direkte neuroprotektive Wirkung ausüben kann.32

Wirksamkeit

Klinische Wirksamkeit

Zwei Phase-3-Studien, nämlich CONFIRM und DEFINE, haben die Wirksamkeit von DMF bei der Behandlung von RRMS nachgewiesen. In der DEFINE-Studie wurde eine signifikante Verringerung der annualisierten Schubrate (ARR) in der DMF-Gruppe (53 % bei BID und 48 % bei TID) im Vergleich zu Placebo nach 2 Jahren festgestellt.33 Es wurde eine signifikante Verringerung des Anteils der Patienten mit bestätigtem Fortschreiten der Erkrankung nach 3 Monaten (38 % bei BID und 34 % bei TID) festgestellt.33 In der CONFIRM-Studie betrug die DMF-assoziierte Verringerung der ARR 44 % (bei BID-Dosierung) und 51 % (bei TID-Dosierung) über einen Zeitraum von 2 Jahren im Vergleich zu Placebo.34 Interessanterweise bewirkte DMF im Vergleich zu Placebo eine rasche (d. h. innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der DMF-Behandlung) und anhaltende Verringerung der ARR und des kumulativen Rückfallrisikos.35 In der CONFIRM-Studie war DMF im Vergleich zu Placebo mit einem deutlichen Rückgang der Behinderungsprogression verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Eine integrierte Analyse sowohl der DEFINE- als auch der CONFIRM-Studie zeigte jedoch eine signifikante Verringerung der bestätigten Behinderungsprogression, gemessen anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS), sowohl nach 12 Wochen als auch nach 24 Wochen im Vergleich zu Placebo.36 Eine integrierte Post-hoc-Analyse zeigte auch einen signifikanten Zusammenhang zwischen DMF und funktionellen Verbesserungen, die anhand des MSFC-Scores (Multiple Sclerosis Functional Composite) im Vergleich zu Placebo gemessen wurden (die mittlere Veränderung des MSFC-Scores betrug 0,054 unter DMF gegenüber -0,053 unter Placebo).37

DMF hat eine bemerkenswerte neuroradiologische Wirksamkeit gezeigt. Die Ergebnisse der MRT-Kohorte der DEFINE- und CONFIRM-Studie zeigten eine signifikante Verringerung der Anzahl neuer oder sich vergrößernder T2-hyperintenser und Gadolinium-anreichernder Läsionen nach 6 Monaten, und dieser Effekt hielt auch nach 1 und 2 Jahren an.34,38 Eine kleine retrospektive Studie, die in einem realen Umfeld durchgeführt wurde, zeigte dementsprechend eine geringere Rate an Atrophie des gesamten Gehirns über einen Zeitraum von 1 Jahr.39 Darüber hinaus zeigte das Magnetisierungstransferverhältnis (MTR) des gesamten Gehirns, ein wahrscheinliches Maß für die Bewertung der Myelindichte im Hirngewebe, das in der DEFINE-Studie analysiert wurde, eine signifikante Zunahme der Myelindichte von 0,129 % mit DMF BID und 0,096 % mit DMF TID über 2 Jahre, während in der Placebogruppe eine Abnahme der Myelindichte (-0,386 %) festgestellt wurde, was die neuroprotektive Rolle von DMF untermauert.38

Der NEDA-Status (No Evidence of Disease Activity) ist ein hilfreiches Hybridmaß, das zur Validierung des therapeutischen Ansprechens verwendet wird. Der NEDA-Status gilt als erreicht, wenn es keine Rückfälle, keine 12-Wochen-Progression der Behinderung (klinische NEDA) und keine MRT-Aktivität (neuroradiologische NEDA) gibt. Die integrierte Analyse der MRT-Kohorte der DEFINE- und CONFIRM-Studien ergab, dass in der DMF-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von zwei Jahren ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten eine Gesamt-NEDA erreichte (26 % gegenüber 12 %), was einer relativen Risikoreduktion von 42,7 % entspricht.40

Die anhaltende klinische und neuroradiologische Wirksamkeit wurde in der Langzeitverlängerung dieser Studien (ENDORSE) nachgewiesen.41 Fünf-Jahres-Zwischenergebnisse (2 Jahre CONFIRM/DEFINE und 3 Jahre ENDORSE) zeigten eine geringe klinische und MRT-Krankheitsaktivität und ein akzeptables Sicherheitsprofil für Patienten, die DMF weiterhin als BID oder TID einnahmen. Mehrere bisher veröffentlichte Post-Marketing- und Praxisstudien haben die langfristige Wirksamkeit von DMF untermauert.42-45

Patient-reported outcomes

Die Bewertung von Patientenerfahrungen anhand von patient-reported outcomes (PROs) ist wertvoll, um die Wirksamkeit der Behandlung zu belegen.46 Es ist bekannt, dass MS die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigt.47 Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) wurde in beiden Phase-3-Studien zu Studienbeginn und etwa alle 12-24 Wochen anhand von drei PROs bewertet, nämlich der Kurzform (SF-36-Fragebogen), den EuroQol-5D-Instrumenten (EQ-5D) und der visuellen Analogskala (VAS) zur globalen Bewertung des Wohlbefindens durch die Patienten. Eine stärkere Beeinträchtigung der HRQoL wurde bei Patienten mit höheren Behinderungswerten und bei Patienten, die einen Rückfall erlitten, festgestellt. Es wurde festgestellt, dass DMF die HRQoL-Werte der behandelten Patienten entweder signifikant erhöhte oder stabilisierte, während in der Placebogruppe ein Rückgang festgestellt wurde. Bei Patienten, die während des Studienzeitraums ≥1 Rückfall erlitten, zeigte sich, dass die Behandlung mit DMF die Auswirkungen des Rückfalls verringerte, was sich in einer geringeren Verringerung oder sogar Verbesserung der SF-36-Scores für die körperliche Komponente (PCS) und die psychische Komponente (MCS) im Vergleich zu einer stetigen Verschlechterung in der Placebogruppe zeigte (Tabelle 1).48,49 Eine solche Verbesserung des von den Patienten wahrgenommenen Gesundheitszustands nach der Behandlung mit DMF kann sich positiv auf die Patientenakzeptanz auswirken und die Behandlungszufriedenheit fördern. Zwei große Beobachtungsstudien, nämlich die PROTEC- und die ESTEEM-Studie, haben überzeugend gezeigt, dass die PRO-Werte bei der Anwendung von DMF in der realen Welt stabil blieben oder sich sogar verbesserten, ähnlich wie in den Phase-3-Studien.42,43 Es ist erwähnenswert, dass die mit DMF behandelten Patienten im Vergleich zu anderen Erstlinientherapien wie Interferon und Glatirameracetat eine positivere Auswirkung auf die HQRoL und anschließend auf die Arbeitsproduktivität hatten. Die Daten, die anhand der von den Patienten selbst ausgefüllten Formulare erhoben wurden, zeigten, dass die DMF-Patienten eine höhere HRQoL und Arbeitsproduktivität aufwiesen als die Patienten, die eine Interferon- oder Glatirameracetat-Therapie erhielten.50

Tabelle 1 Zusammenfassung der von Patienten berichteten Ergebnisse aus Phase-3-Studien

Nebenwirkungen

DMF hat in zwei großen klinischen Phase-3-Studien ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt. Flush und gastrointestinale (GI) Ereignisse (einschließlich Durchfall, Oberbauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) waren die häufigsten Symptome, die Patienten nach der Einnahme von DMF erlebten. In einer integrierten Analyse von CONFIRM/DEFINE betrug die Häufigkeit von unerwünschten Magen-Darm-Ereignissen in der DMF-Gruppe 40 % im Vergleich zu 31 % in der Placebo-Gruppe über einen Zeitraum von zwei Jahren. Ebenso lag die Häufigkeit von Flush in der DMF-Gruppe bei 45 % im Vergleich zu 8 % in der Placebogruppe. Bemerkenswert ist, dass die Häufigkeit von Flush und gastrointestinalen Nebenwirkungen im ersten Monat am höchsten war und danach deutlich zurückging.51 Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen war in beiden Gruppen ähnlich. Es wurde keine Inzidenz von bösartigen Erkrankungen gemeldet. Die Gesamthäufigkeit von Infektionen war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Zu den häufigsten Infektionen, die in der DMF-Gruppe gemeldet wurden, gehörten Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Grippe.33,34

Langfristige Nachbeobachtungsdaten aus der ENDORSE-Studie zeigten ebenfalls ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil von DMF. Patienten, die DMF weiter einnahmen, berichteten häufiger über einen Rückfall der Multiplen Sklerose und Nasopharyngitis, während Rötungen und Magen-Darm-Ereignisse bei Patienten, die DMF neu einnahmen, häufiger auftraten. Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, war jedoch in allen Behandlungsgruppen ähnlich.41

DMF ist dafür bekannt, dass es die Apoptose von Lymphozyten verursacht, was zu einer Lymphozytopenie führt. In der DEFINE/CONFIRM-Studie wurde berichtet, dass die Lymphozytenzahl im ersten Jahr um etwa 30 % abnahm und sich die Werte später auf einem Plateau einpendelten. Etwa 6 % der Patienten entwickelten eine Lymphopenie des Grades 3 (absolute Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 0,5×109/L) in der Behandlungsgruppe gegenüber weniger als 1 % in der Placebogruppe.33,34 Die Fünf-Jahres-Zwischenanalyse der ENDORSE-Studie ergab, dass die Inzidenz der Lymphopenie des Grades 3 bei den Patienten, die DMF während der Verlängerungsphase weiterbehandelten, 7-8 % betrug und bei den Patienten, die von Placebo auf DMF umgestellt wurden, 6-9 %.41 In einer kürzlich durchgeführten realen Studie mit 405 Patienten, die mit DMF behandelt wurden, war die Inzidenz von Lymphopenie höher als in den Phase-3-Studien (17 % der Patienten entwickelten eine Lymphopenie des Grades 2 und 11 % hatten eine Lymphopenie des Grades 2+3).52 Es wurde festgestellt, dass das Risiko einer Lymphopenie mit zunehmendem Alter, insbesondere mit einem Alter von >55 Jahren, bei Patienten mit niedrigen Ausgangs-ALCs, längerer Krankheitsdauer und bei Patienten, die zuvor mit Natalizumab behandelt wurden, steigt.44,45 Bei Patienten mit einer Lymphopenie des Grades 2 oder höher waren die Lymphozytenzahlen anhaltend niedrig, so dass die Behandlung oft abgebrochen werden musste, und es wurde beobachtet, dass sie sich erst nach einem Zeitraum von >5 Monaten normalisierten.45

Neunzehn Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden nach der Anwendung von Fumarsäureestern gemeldet, davon fünf bei RRMS-Patienten. Von diesen 5 Patienten hatten 3 eine anhaltende Lymphopenie des Grades 3 über >6 Monate und 1 eine Lymphopenie des Grades 2.53 Alle 19 Fälle wiesen jedoch eine niedrige Anzahl von CD4+ und CD8+ T-Zellen auf, wobei der Rückgang der CD8+ T-Zellen stärker ausgeprägt war.54 In einem kürzlich veröffentlichten Fall eines 76-jährigen Patienten unter DMF-Behandlung (seit April 2014) wurde zufällig John-Cunningham-Virus (JCV)-DNA im Liquor (1.988.880 Kopien/ml) und im Serum sowie hochgradig positive Anti-JCV-Antikörper im Liquor und im Serum nachgewiesen, obwohl keine Symptome einer PML oder einer globalen Lymphopenie vorlagen (die ALCs waren immer >1240). Allerdings kam es trotz normaler ALCs zu einer Verringerung der CD8+ T-Zellen und einem Anstieg des CD4+/CD8+-Verhältnisses, was auf die Bedeutung der Überwachung dieser Untergruppen hinweist.55

Eine weitere mögliche unerwünschte Wirkung von DMF sind Leberfunktionsstörungen oder Transaminitis. In der DEFINE-Studie wurde in der mit DMF behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe ein höherer Prozentsatz von Patienten mit erhöhten Leberaminotransferasewerten von mehr als dem Dreifachen des Normalwerts beobachtet (6 % gegenüber 3 %), während in der CONFIRM-Studie kein Unterschied zwischen den Studiengruppen festgestellt wurde.33,34 Obwohl in den Phase-3-Studien keine Fälle von Leberversagen gemeldet wurden, wurden insgesamt 14 klinisch signifikante Leberschäden nach der Anwendung von DMF in der Praxis beobachtet, die entweder auf eine DMF-Überempfindlichkeit, eine Infektion oder eine Autoimmunhepatitis zurückzuführen waren und bereits einen Monat nach Beginn der Behandlung auftraten.56

Informationen zur Therapietreue

Multiple-Sklerose-Patienten müssen sich einer Langzeitbehandlung unterziehen, und daher spielt die Therapietreue eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Krankheit. Eine höhere Therapietreue verringert auch die wirtschaftliche Belastung der Patienten, indem sie MS-bedingte Krankenhausaufenthalte, Schübe und damit verbundene Kosten reduziert.57

In der DEFINE-Studie waren die Abbruchraten in den DMF- und Placebogruppen ähnlich (31 % bzw. 35 %). Insbesondere war der Anteil der Patienten, die auf andere MS-Medikamente umstellten, in der DMF-Gruppe geringer (6 % in der BID- und 5 % in der TID-BG-12-Gruppe) als in der Placebo-Gruppe (13 %).33 In der CONFIRM-Studie war die Abbruchrate und der Anteil der Umstellung auf andere MS-Medikamente in der Placebo-Gruppe höher als in der mit DMF behandelten Gruppe (36 % gegenüber 30 % in der BID- und 28 % in der TID-Gruppe).34 Die Gesamtabbruchraten aufgrund unerwünschter Wirkungen waren in beiden Studien zwischen der Behandlungs- und der Placebogruppe vergleichbar, wobei Rötungen und gastrointestinale Nebenwirkungen stärker zum Abbruch beitrugen (Abbildung 1).51 Die ENDORSE-Daten zeigten, dass die Patienten, die neu in die DMF-Therapie aufgenommen wurden, eine höhere Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen aufwiesen (PBO zu DMF – 14-26 %) als die Patienten, die die DMF-Behandlung fortsetzten (6-7 %).41 Dieser signifikante Unterschied in den Abbruchraten ist größtenteils auf Magen-Darm-Störungen und Flush zurückzuführen, die zu Beginn der DMF-Therapie auftraten.

Abbildung 1 Dimethylfumarat (DMF) – Daten zur Therapietreue von Patienten aus Phase-3-Studien.Abkürzungen: D/C, abgesetzt; BID, zweimal täglich; MS, Multiple Sklerose; GI, gastrointestinal; AE, unerwünschte Wirkungen; Sonstige, persönliche Gründe oder Entscheidungen, Umzug in eine andere geografische Region, Wunsch, schwanger zu werden, tatsächliche Schwangerschaft, Verlust der Nachbeobachtung, Entscheidung des Prüfarztes, wahrgenommene mangelnde Wirksamkeit und vorherige Erfüllung der im Prüfplan definierten Kriterien für einen Rückfall bei einer anderen MS-Medikation.

In mehreren Studien nach der Markteinführung wurden auch die Verträglichkeit und die Therapietreue von DMF untersucht (Tabelle 2). Eine offene, einarmige Studie (TOLERATE) wurde durchgeführt, um die Verträglichkeit von Magen-Darm-Erkrankungen in der Praxis zu bewerten, wobei eDiaries zur Dokumentation von Magen-Darm-Ereignissen (Häufigkeit, Schweregrad, Dauer) sowie von Strategien zur Schadensbegrenzung über einen Zeitraum von 12 Wochen eingesetzt wurden.58 Die Studie zeigte, dass 14,7 % der DMF-Patienten die Behandlung abbrachen, davon 10 % aufgrund von Nebenwirkungen. Insgesamt 6,6 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ab, obwohl sie eine symptomatische Behandlung erhielten. Auch DMF-induzierte Überempfindlichkeitsreaktionen und erhöhte AST-, ALT- und GGT-Werte wurden als Ursache für einen Behandlungsabbruch angegeben. In einer anderen Studie (MANAGE) lag die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei 9,9 %, wobei 7,3 % der Patienten die Behandlung aufgrund von Magen-Darm-Intoleranzen abbrachen.59 Darüber hinaus führte eine anhaltende Lymphopenie aufgrund von DMF in der klinischen Praxis zum Abbruch der Behandlung, anders als in der CONFIRM-Studie, in der ein Abbruch aus diesem Grund nicht berichtet wurde.44 Bemerkenswert ist, dass in einer bevölkerungsbezogenen Kohortenstudie mit 400 Patienten nur 43 % der Patienten am Ende der 2-Jahres-Behandlung persistent blieben (d. h. keine Behandlungslücke ≥60 Tage oder Umstellung auf eine andere DMT), was die geringe Persistenz von DMF in der realen Welt im Vergleich zu Phase-3-Studien widerspiegelt.60 Obwohl sich DMF als ebenso wirksam wie Fingolimod und besser als Teriflunomid erwiesen hat,61 deuten mehrere bisher veröffentlichte Studien zum Vergleich des Verträglichkeitsprofils dieser oral verabreichten DMTs darauf hin, dass DMF im Vergleich zu Fingolimod oder Teriflunomid eine geringere Adhärenz und Persistenz aufweist, insbesondere aufgrund von unerwünschten Wirkungen, was auf die zwingende Notwendigkeit hinweist, die Unverträglichkeit der Dimethylfumarat-Behandlung in den Griff zu bekommen.62,63 Die Häufigkeit der Dosierung ist ebenfalls ein wichtiger Faktor für die Adhärenz der Behandlung. Auch wenn die perorale Verabreichung bequemer ist, haben Studien gezeigt, dass die mehrmalige tägliche Verabreichung die Wahl des Patienten und seine Compliance beeinflussen kann.64,65

Tabelle 2 Real-world evidence to dimethyl fumarate adherence

Measures to promote treatment adherence

Angesichts der Beweise für eine gute klinische und radiologische Wirksamkeit in Zulassungsstudien und in der klinischen Praxis, besteht die Notwendigkeit, die schlechte Therapietreue anzugehen und den Abbruch der Behandlung zu verhindern.

Patientenaufklärung und Festlegung von Erwartungen

Patientenberatung und Festlegung von Erwartungen vor Behandlungsbeginn werden von Experten als ein sehr wirksames Mittel zur Förderung der Therapietreue und -persistenz empfohlen.66 Ein Standardprotokoll für den Behandlungsbeginn, das so genannte „New York University (NYU) initiation protocol“, das von einem Pflegeteam am NYU MS Comprehensive Center entwickelt wurde, spiegelt die Bedeutung wirksamer Pflegestrategien und Aufklärung zur Verbesserung der DMF-Verträglichkeit wider.67 Das Protokoll umfasst die Aufklärung des Patienten und der Familienangehörigen vor Behandlungsbeginn, die Bereitstellung schriftlicher und mündlicher Anweisungen zur Vorbeugung und Bewältigung von Nebenwirkungen, die Förderung der Verwendung eines wöchentlichen Tagebuchs zur Unterstützung bei der Verfolgung von Nebenwirkungen und Abhilfestrategien, die Überprüfung von Sicherheitsüberwachungsprotokollen sowie regelmäßige Nachuntersuchungen zur Beurteilung der Medikamentenverträglichkeit. Eine retrospektive Studie, in der die Abbruchraten bei Patienten, die das NYU-Protokoll und das Biogen-Protokoll befolgten, verglichen wurden, zeigte eine bessere Verträglichkeit und niedrigere Abbruchraten nach 6 Wochen mit dem NYU-Protokoll (2,5 % gegenüber 12 %).67 In einer webbasierten Umfrage, die mit Hilfe eines anonymen Fragebogens bei deutschen MS-Patienten durchgeführt wurde, wurde festgestellt, dass Patienten, die realistische Erwartungen in Bezug auf die Behandlungsergebnisse, verlässliche Informationsquellen und gute Fähigkeiten zum Selbstmanagement hatten, stark mit der Therapietreue korrelierten. Individualisierte Coaching-Gespräche, die den Teilnehmern im Rahmen von Patientenberatungsprogrammen (PCP) auf der Grundlage ihres Adhärenzverhaltens angeboten wurden, hatten Berichten zufolge eine niedrige Therapieabbruchrate (3,7 %) im Vergleich zu denjenigen, die nicht gecoacht wurden, was auf die Bedeutung eines guten Unterstützungssystems bei der Förderung der Therapietreue der Patienten hinweist.68

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Obwohl gastrointestinale Nebenwirkungen vorübergehend sind, sind sie für die Patienten äußerst unangenehm. Durch ein Delphi-Verfahren wurde unter nordamerikanischen Klinikern ein Konsens über Strategien zum Umgang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen erzielt. Auf der Grundlage der Umfrageergebnisse wird die gleichzeitige Verabreichung von DMF mit einer Mahlzeit als wirksames Mittel angesehen, um das Auftreten und den Schweregrad von Magen-Darm-Nebenwirkungen zu minimieren. Die meisten Befragten empfahlen fettreiche (z. B. Erdnussbutter, Joghurt und Käse), eiweißreiche und stärkearme Nahrungsmittel.69 Sowohl in der MANAGE- als auch in der TOLERATE-Studie wurde den Patienten empfohlen, das Medikament zusammen mit oder innerhalb von einer Stunde nach einer Mahlzeit einzunehmen. Bei den Patienten, die DMF konsequent mit einer Mahlzeit einnahmen, wurde eine leichte Verringerung des Auftretens von gastrointestinalen Nebenwirkungen beobachtet. Auffallend ist, dass in der MANAGE-Studie der Prozentsatz der Patienten mit schwerwiegenden Magen-Darm-Erkrankungen bei den Patienten, die DMF regelmäßig mit dem Essen einnahmen, deutlich niedriger war (7,7 %) als bei den Patienten, die dies nicht taten (15,5 %). Allerdings hielten sich nur 17 % der Teilnehmer an der MANAGE-Studie und 24 % der Teilnehmer an der TOLERATE-Studie regelmäßig an diese Anweisungen.58,59 Laut den Verschreibungsinformationen von Biogen wird den Patienten empfohlen, 120 mg DMF BID für die ersten 7 Tage als Anfangsdosis einzunehmen, gefolgt von 240 mg BID als Erhaltungsdosis.31 Es wurde jedoch festgestellt, dass eine langsamere Titration über mehr als 7 Tage (≤4 Wochen) auf die Erhaltungsdosis die GI-Verträglichkeit erhöht.69 Eine Studie an gesunden Probanden, die eine langsame Titration von DMF erhielten, zeigte jedoch keine Auswirkungen auf die gastrointestinale Verträglichkeit.70

Ein modifiziertes Titrationsschema wurde von einem Pflegeteam als Teil des Einleitungsprotokolls der NYU vorgeschlagen und empfiehlt folgende Dosierung: 120 mg OD für die ersten 14 Tage, gefolgt von 240 mg OD für die nächsten 14 Tage, gefolgt von 240 mg BID. Interessanterweise zeigte eine retrospektive Überprüfung der Krankenakten, dass Patienten, die das NYU-Einleitungsprotokoll befolgten, eine bessere GI-Verträglichkeit aufwiesen als Patienten, die das Biogen-Protokoll befolgten (1,9 % gegenüber 8 %).67

Eine vorübergehende Dosisreduzierung ist eine weitere Option zur Förderung der GI-Verträglichkeit bei Patienten, die während der Behandlung mit 240 mg BID schwere GI-AEs entwickeln. Es ist ratsam, für 1 bis 2 Wochen auf 120 mg BID umzustellen und über einen Zeitraum von 4 Wochen langsam auf die Erhaltungsdosis zu re-titrieren. Bei Patienten, die das Medikament auch nach einer erneuten Dosierung nicht vertragen, wird das Absetzen von DMF erwogen.31,69 Experten empfehlen eine symptomatische Behandlung von Magen-Darm-Verstimmungen, um die Symptome zu lindern. In einer Delphi-Studie stimmten die meisten Kliniker darin überein, Ondansetron, Bismutsubsalicylat und Promethazin gegen Übelkeit und Erbrechen, Antazida gegen Übelkeit, Bismutsubsalicylat, Antazida und sekretionshemmende Medikamente gegen Bauchschmerzen sowie Loperamid und Diphenoxylat/Atropin gegen Durchfall zu verwenden.69 Sowohl in der MANAGE- als auch in der TOLERATE-Studie wurde der Schweregrad der gastrointestinalen Nebenwirkungen durch eine symptomatische Behandlung verringert. Woche benötigten nur 10 % der Patienten in der MANAGE-Studie und 3,3 % der Patienten in der TOLERATE-Studie eine symptomatische Therapie.58,59 Eine kürzlich durchgeführte placebokontrollierte Studie (PREVENT) zeigte, dass Bismutsubsalicylat im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit und den Schweregrad von Blähungen und Durchfall wirksam reduziert.71 Eine kleine einarmige Studie zeigte die Wirksamkeit von 10 mg Montelukast bei der Abschwächung von Magen-Darm-Verstimmungen.72 In der MITIGATE-Studie war die Verabreichung von Montelukast jedoch nicht mit einer signifikanten Veränderung der Häufigkeit und des Schweregrads von Magen-Darm-Verstimmungen im Vergleich zu Placebo verbunden.73

Flushing

Die Vorbehandlung mit Aspirin hat sich als erfolgreich bei der Linderung von Flush erwiesen. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie zeigte, dass die Vorbehandlung mit 325 mg Aspirin (ASS) 30 Minuten vor der DMF-Dosierung die Häufigkeit, den Schweregrad und die Anzahl der Flush-Ereignisse im Vergleich zur Placebo-Gruppe verringerte, wobei jedoch keine Auswirkungen auf die Dauer der einzelnen Ereignisse festgestellt wurden.70 Die Einnahme von Aspirin hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf Magen-Darm-Ereignisse oder auf pharmakokinetische Parameter oder die Wirksamkeit von DMF.30 Zusätzlich zur Einnahme von Aspirin wird von Experten die Einnahme von Nahrungsmitteln und Antihistaminika empfohlen.66 Außerdem hatten Patienten, die nach dem NYU-Einleitungsprotokoll behandelt wurden, eine geringere Abbruchrate aufgrund von Flush im Vergleich zu den Patienten, die nach dem Biogen-Protokoll behandelt wurden (0,5 % vs. 3,2 %).67

Lymphopenie und Lebertoxizität

Die Biogen-Verschreibungsbeilage empfiehlt, vor der Einleitung von DMF ein komplettes Blutbild einschließlich der ALCs zu erstellen und alle 6 bis 12 Monate Folgeuntersuchungen durchzuführen. Bei Patienten mit ALC-Werten von weniger als 0,5×109/L, die >6 Monate anhalten, wird eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen, um das Risiko einer PML zu vermeiden.31 In einer retrospektiven Studie an Patienten, die unter der Standard-Erhaltungsdosis eine Lymphopenie entwickelten und anschließend auf eine Teildosis, d. h. 240 mg einmal täglich oder weniger, umgestellt wurden, wurde nach der Dosisreduzierung eine Verringerung des Ausmaßes der Lymphopenie beobachtet, ohne dass die Wirksamkeit nachließ, was darauf hindeutet, dass die Teildosis-Therapie bei solchen Patienten ein wirksames Konzept darstellt.73

Aufgrund zunehmender Berichte über Fälle von Leberschäden in der klinischen Praxis wird in der Fachinformation von Biogen empfohlen, die Serum-Aminotransferase, die alkalische Phosphatase (ALP) und den Gesamtbilirubinspiegel vor Beginn der DMF-Behandlung und auch während der Behandlung zu messen, sofern dies klinisch angezeigt ist. Im Falle einer schweren Leberschädigung wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen.31

Schlussfolgerung

In den letzten Jahren ist die Zahl der zugelassenen DMT für schubförmige MS beträchtlich gestiegen, und es sieht so aus, als würde diese Liste in den kommenden Jahren weiter wachsen. Mit der zunehmenden Auswahl an Medikamenten, die Patienten und Ärzten zur Verfügung stehen, wird eine individuell angepasste Auswahl der Medikamente auf der Grundlage der Verträglichkeit und der Therapietreue der Patienten immer wichtiger. Zwei klinische Studien der Phase 3 (DEFINE33 und CONFIRM34) und eine Zwischenanalyse einer Verlängerungsstudie41 (ENDORSE) liefern gute Belege für die Wirksamkeit von DMF. DMF hat auch gezeigt, dass es bei Patienten mit RRMS die klinische und radiologische NEDA fördert. Da es sich bei DMF um einen oralen Wirkstoff mit einem relativ günstigen Nutzen-Risiko-Profil handelt, wird es von vielen als Erstlinientherapie bevorzugt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinale Funktionsstörungen und Flush, die Therapietreue der Patienten einschränken. Die Anwendung verschiedener nützlicher Strategien in der Praxis, einschließlich der Patientenaufklärung, der Vorbehandlung mit Aspirin, der langsamen Titration, der Verabreichung von DMF mit Nahrung, der vorübergehenden Dosisreduzierung (falls erforderlich) und des Einsatzes symptomatischer Therapien, kann dazu beitragen, die Adhärenz und Compliance der Patienten zu verbessern. Da DMF erst seit relativ kurzer Zeit in der Praxis eingesetzt wird, ist eine weitere Überwachung nach der Markteinführung erforderlich, um die Adhärenz und Verträglichkeit bei den Patienten zu beurteilen. Darüber hinaus kommt den Gesundheitsdienstleistern eine wichtige Rolle bei der kontinuierlichen Überwachung und Meldung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit DMF zu.